围手术期治疗 林小燕

胃癌AJCC分期（六版vs七版）目前一页\总数五十页\编于七点胃癌术后生存状况（六版vs七版）DanieleMarrellietal.AnnSurg2012;255:486–491第六版分期第七版分期目前二页\总数五十页\编于七点局部晚期胃癌治疗概况手术是胃癌唯一的治愈手段超过一半术后发生复发转移如何降低术后复发率？改善手术方式：D0,1→D2加强围手术期治疗：术前术后放化疗目前三页\总数五十页\编于七点胃癌术式的选择对预后的影响D2切除需要手术者接受过相当程度的训练并拥有相应的专业技能东亚国家的标准手术西方国家推荐术式D2基础上联合脾切除或D3式手术不优于D2式手术LancetOncol.2010May;11(5):439-49.D1：将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或全胃切除），并包括大、小网膜淋巴结（包含了贲门右、贲门左淋巴结，胃小弯、胃大弯，幽门上、幽门下淋巴结）。D2：D1附加胃左血管旁淋巴结、肝总动脉旁、腹腔干、脾门和脾动脉旁淋巴结清扫。目前四页\总数五十页\编于七点胃癌围手术期治疗的目的胃癌单纯手术存在局限性：T4或部分T3病例手术难度及风险较大扩大手术不能带来治愈率的提高根治术后复发和转移率较高胃癌围手术期治疗的目的：提高局部切除率，改善远期生存目前五页\总数五十页\编于七点LAGC手术前后辅助治疗发展历程1960’s~辅助化疗的观察性研究2007~2010辅助化疗META分析2011CLASSIC：XELOX2005MAGIC2009EORTC40954？1993~20026篇辅助化疗META分析术后辅助治疗2001CRT：INT01162014CRT：ARTISTOngoing：MAGIC2…2007FFCD97032007~2010ACTSGC

S-1China：？手术前后辅助治疗目前六页\总数五十页\编于七点胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析

SakamotoJ，DanielCoit；2004，2007

目前七页\总数五十页\编于七点病例数：3809pts方法:12RCT（1998.1～2007.12）日本：4,意大利：4,法国：2,西班牙/波兰：1D1以上手术病例纳入，并且排除病理分期为T1病例手术组(1913pts)vs化疗+手术组(1896pts)BritishJournalofSurgery,Jan,2009;96:26-33

BrJSurg.2009Jan;96(1):26-33目前八页\总数五十页\编于七点结果:辅助化疗可降低术后22%死亡风险，HR:0·78(95CI0·71to0·85)

亚组分析显示，辅助化疗的优势不受如下因素影响：

肿瘤侵犯深度

淋巴结转移情况淋巴结清扫情况东西方人种给药途径Meta-analysisshowssurvivalbenefitofadjuvantchemotherapygroup目前九页\总数五十页\编于七点病例数：3838pts方法:17RCT（1984.1～2007.12）日本：4,欧美：13手术组(1924pts)vs化疗+手术组(1857pts)5年OS：49.6%vs55.3%死亡风险降低18%目前十页\总数五十页\编于七点Meta分析结果肯定了术后辅助化疗的生存优势和必要性亚组分析表明术后辅助化疗比单纯手术有更大生存优势，不受阳性淋巴结数目、侵袭深度、东西方人种、随访时间、化疗周期数及化疗方案的影响与单纯手术相比，辅助化疗能使肝脏、腹膜、淋巴结、局部复发转移的风险减小目前十一页\总数五十页\编于七点

胃癌辅助治疗适合人群有淋巴结转移者或T3/T4者根治术后应作辅助化疗T1-2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵、年龄低于50岁目前十二页\总数五十页\编于七点胃癌围手术期治疗主要研究1）DCunningharnetal.,NewEngJmed;35511-20,2006.2）JSMacdonaldetal.,NEnglJMed;345725-730,2001.4）WCGICO-00073）MSasakoetal.,JClinOncol29:4387-4393.2011目前十三页\总数五十页\编于七点术后辅助化疗——S1单药ACTS-GC1059例(stageII/III，D2)随访3年S-1单药组529casesOS:80.1%72.2%OS:70.1%单纯手术组530casesS-1治疗12个月，80mg/m2/dx4周,休息2周78%的病例完成了6个月治疗，71%完成了12个月3/4度毒性反应少见(恶心、腹泻3-4%)50%分期II期，40%III期

45%T3-4，90%N+SakuramotoSetal.NEnglJMed2007;357:1810-1820

新型口服氟尿嘧啶类药物:·Tegafur(5FU前体药物)·吉美嘧啶·奥替拉西三药复合制剂DFS:72.2%DFS:59.6%目前十四页\总数五十页\编于七点ACTS-GC：总生存(OS)SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.3年OS5年OS3年OS5年OS目前十五页\总数五十页\编于七点亚组分析-II期

012345050100232233230226186178100882527(years)No.atriskTS-1手术

3年OS-TS-1

90.7%手术

82.1%HR=0.59[0.36-0.99]p=0.042(log-ranktest)01234505010023123321520716114385681919(years)3yRFS-TS-183.7%-手术72.1%HR=0.55[0.36-0.83]p=0.004(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)目前十六页\总数五十页\编于七点亚组分析-IIIA期

01234505010019420319119613613267591814(years)No.atriskTS-1手术3yearOS-TS-1

77.4%-手术

62.0%HR=0.66[0.45-0.97]p=0.032(log-ranktest)0123450501001942031761701111025247117(years)3yearRFS-TS-1

69.1%-手术

56.5%HR=0.64[0.45-0.90]p=0.009(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)目前十七页\总数五十页\编于七点

亚组分析-IIIB期01234505010089838576595434251010(years)No.atriskTS-1手术

3yOS-TS-1

63.4%-手术

56.6%HR=0.73[0.45-1.18]p=0.192(log-ranktest)012345050100898376604335261756(years)3yRFSTS-1

49.9%--手术

38.3%HR=0.69[0.46-1.04]p=0.075(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)目前十八页\总数五十页\编于七点S-1显著降低淋巴结及腹膜复发转移SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.目前十九页\总数五十页\编于七点不良事件：S-1组S-1

安全人群（n=517）SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.消化道反应相对较重，用药需注意患者饮食和体重情况目前二十页\总数五十页\编于七点II、IIIA期根治术后患者,S-1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存指南推荐：适用于D2根治术后II期和IIIA期患者，对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者ACTS-GC结果目前二十一页\总数五十页\编于七点II,IIIA

/IIIB*

期胃癌D2切除术患者

既往未接受过化疗和放疗XELOX8周期（6个月）无辅助化疗随机分组主要终点：3年DFS‡次要终点：OS及药物安全性n=1035n=520n=515*第6版AJCC/UICC肿瘤分期手册（2003-2010）†根据分期、国家及年龄、性别和淋巴结分期等分层分析‡GASTRICproject:3年DFS与5年OS极为相关（Burzykowskietal.ASCO2009）卡培他滨:

1000mg/m2bidd1–14q3w奥沙利铂:

130mg/m2d1q3w1：1†

2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]术后辅助化疗——XELOXCLASSIC目前二十二页\总数五十页\编于七点CLASSIC临床研究结果2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013];Lancet.2012Jan28;379(9813):315-21.XELOX组较单纯手术组，复发风险降低42%，死亡风险降低34%目前二十三页\总数五十页\编于七点CLASSIC-DFS亚组分析结果2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013];Lancet.2012Jan28;379(9813):315-21.目前二十四页\总数五十页\编于七点不良事件：XELOX组XELOX安全人群（n=496）Bangetal.Lancet2012;379:315-21.2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]目前二十五页\总数五十页\编于七点CLASSIC结论D2术后XELOX辅助化疗DFS和OS获益对于Ⅱ/Ⅲ期可手术胃癌患者，胃D2术后XELOX术后辅助化疗是有效且可耐受的ACTS-GC和CLASSIC的研究结果一致表明，对于可手术胃癌患者D2术后以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗可提高OS2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013];Lancet.2012Jan28;379(9813):315-21.目前二十六页\总数五十页\编于七点D2根治术后辅助化疗选择辅助化疗可以提高II、III期胃癌DFSII期和IIIA期胃癌患者可选择单药S-1，也可选择XELOX方案辅助化疗IIIB期患者可选择XELOX方案年老体弱或体力状况较差的患者可选择S-1目前二十七页\总数五十页\编于七点可切除胃癌围手术期化疗--MAGIC研究胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）ECF*3cs-手术-ECF3cs单一手术N=250R069.3%N=253R066.4%ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivD.Cuuningham2005ASCOabs4001Cunninghametal,NEJM2006Logrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomization0122436486072CSCSSurvivalrate36.3%23%含D1，D2以及胃食管切除术D2约占40%目前二十八页\总数五十页\编于七点不良事件：化疗组Cunninghametal,NEJM2006围手术期化疗组2例病人开始治疗60天内死于心脏疾病目前二十九页\总数五十页\编于七点围手术期化疗推荐方案及疗程术前化疗可以降期，提高手术切除率围手术期化疗提高远期生存ECF围手术期化疗成为欧洲胃癌标准治疗ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）术前化疗周期数为2-3周期（2B）目前三十页\总数五十页\编于七点ECF（标准）术前、后各三周期EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;5-FU200mg/m2IVciv24hd1-21EOF（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;5-FU200mg/m2IVciv24hd1-21ECF及其改良方案q21dq21d目前三十一页\总数五十页\编于七点ECX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;

5-FU500-600mg/m2civ24hd1-5EOX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;

5-FU500-600mg/m2civ24hd1-5ECF及其改良方案q21dq21d目前三十二页\总数五十页\编于七点ECX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;

CAPE625mg/m2POBIDd1-21EOX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;

CAPE625mg/m2POBIDd1-21ECF及其改良方案q21dq21d目前三十三页\总数五十页\编于七点新辅助化疗与辅助化疗方案的关系新辅助治疗不仅可以提高手术完整性切除率，同时又是患者术后辅助化疗方案选择的最重要决定因素之一。术前新辅助化疗方案有效者，辅助化疗时可以继续原方案要考虑患者术后消化道重建带来的病理生理变化，以及重复化疗的耐受性，必要时适当调整。新辅助化疗无效者，辅助化疗可考虑换其他药物或定期观察，目前缺少相应证据。目前三十四页\总数五十页\编于七点入选标准:

可切除IB-VIM0胃或胃食管结合部腺癌5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2MacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.术后辅助放化疗--INT-0116研究281例275例大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T3~4期85%有淋巴结转移D0/D1:90%D2:10%随机分组目前三十五页\总数五十页\编于七点辅助放化疗较单纯手术的总生存和无复发生存率提高MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放疗仅手术(P<0.001)41%50%48%31%(P<0.001)3年无复发生存（48vs31%）3年生存（50vs41%）化放疗仅手术局部复发比例（19vs29%）目前三十六页\总数五十页\编于七点不良事件：术后放化疗组MacdonaldNEJM345:725-730;2001目前三十七页\总数五十页\编于七点D0或D1术后辅助治疗选择胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关施行D0/D1根治术,术后局部复发率高施行D2根治术，术后局部复发率明显下降未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗。D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D0/D1胃癌根治术后的局部进展期胃癌，可给予氟尿嘧啶类单药（含卡培他滨）联合放疗进行辅助化疗目前三十八页\总数五十页\编于七点术后放化疗术后放化疗

适应症：主要针对胃癌(包括胃食管结合部癌)根治术后(R0),D0或D1式淋巴结清扫

放射野：包括根治术后原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区

照射剂量：DT45-50.4Gy，每次1.8Gy，共25-28次

化疗方案：选择氟尿嘧啶类药物（5-FU滴注或卡培他滨）目前三十九页\总数五十页\编于七点术后放化疗方案CAPE：

750-1000mg/m2POBID1-14q28d

放化疗前1周期,放化疗后2周期CF：LV200mg/m2IVPd1,15或d1,2,15,16

5-FU400mg/m2IVPd1,15或d1,2,15,16

5-FU1200mg/m2civ24h，d1,2,15,16

q28d；放化疗前1周期,放化疗后2周期目前四十页\总数五十页\编于七点术后放化疗方案同期放化疗：CAPE625-825mg/m2POBIDd1-5或d1-7,qw,5w5-FU200-250mg/m2IVciv24h,d1-5或d1-7qw,5w目前四十一页\总数五十页\编于七点D2根治术后

辅助化疗vs化疗+放疗(ARTIST)

XP:

卡培他滨2000mg/m2/dayd1-14

顺铂60mg/m2d1q3w

最多6疗程

D2根治胃癌主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458例患者随机化随

机化XP:

2疗程卡培他滨

1625mg/m2/day+放疗45Gy

5周XP:

2疗程LeeJetal.JCO2012;30:268-273目前四十二页\总数五十页\编于七点LeeJetal.JCO2012;30:268-273全部病人淋巴结阳性病人ARTIST结果

术后辅助化疗+放化疗不优于单纯化疗D2式根治术后不推荐辅助化疗联合放疗2014年最终结果p=0.0922JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr4008)目前四十三页\总数五十页\编于七点胃癌术后辅助化疗的疗程尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验，也可参照上述两项临床试验联合方案6个月单药不超过12月目前四十四页\总数五十页\编于七点术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正