口服降糖药的应用诺和诺德新员工培训演示文稿

口服降糖药的应用诺和诺德新员工培训演示文稿目前一页\总数五十七页\编于十四点（优选）口服降糖药的应用诺和诺德新员工培训目前二页\总数五十七页\编于十四点在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存2型糖尿病进程WeyerC,etal.JClinInvest.1999;104(6):787-94正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿病的表现，血糖正常失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升高，临床诊断为2型糖尿病。目前三页\总数五十七页\编于十四点糖尿病治疗

维持生命缓解症状，改善生活质量防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟

目前四页\总数五十七页\编于十四点降糖治疗的收益

Kumamoto研究强化治疗与常规治疗相比:

视网膜病变进展的相对风险降低67%

临床神经病变的进展降低64%

肾病进展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210目前五页\总数五十七页\编于十四点降糖治疗的收益

UKPDS糖化血红蛋白每下降1%

糖尿病相关死亡下降

21%

心梗的发生下降

14%

微血管并发症下降

37%

中风的发生下降

12%

心衰的发生下降

16%

UKPDS35.BMJ2000,321:405-12目前六页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.目前七页\总数五十七页\编于十四点糖尿病治疗药物学上的里程碑

磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957α-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物2006DPP—IV抑制剂 2007

口服降糖药（年）

餐时血糖调节剂

瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.目前八页\总数五十七页\编于十四点

中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.

目前九页\总数五十七页\编于十四点选择降糖药物应注意的事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.目前十页\总数五十七页\编于十四点内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用目前十一页\总数五十七页\编于十四点KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物目前十二页\总数五十七页\编于十四点分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈（诺和龙）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中国市场现有剂量目前十三页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类目前十四页\总数五十七页\编于十四点磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+目前十五页\总数五十七页\编于十四点磺脲类药物作用机理

刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

与β细胞膜上的SU受体特异性结合

抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。

钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193目前十六页\总数五十七页\编于十四点格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717目前十七页\总数五十七页\编于十四点格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.

目前十八页\总数五十七页\编于十四点格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）

吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717目前十九页\总数五十七页\编于十四点格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717目前二十页\总数五十七页\编于十四点格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.目前二十一页\总数五十七页\编于十四点

格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）

对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563目前二十二页\总数五十七页\编于十四点磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖 —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应

皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.目前二十三页\总数五十七页\编于十四点

磺脲类药物的失效

原发性失效继发性失效

目前二十四页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段目前二十五页\总数五十七页\编于十四点原发性口服药物失效

在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG≥

14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。目前二十六页\总数五十七页\编于十四点继发性口服药失效口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖≥

7.8mmol/L

目前二十七页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药物失效-糖尿病进展的结果约有30%的2型DM患者磺脲类药物原发性失效每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效糖尿病病程为5年时,50%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病病程为10年时,60%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病患者病程14年后，β细胞功能衰竭,任何口服降糖药均无法维持血糖控制目前二十八页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类目前二十九页\总数五十七页\编于十四点生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流目前三十页\总数五十七页\编于十四点甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719目前三十一页\总数五十七页\编于十四点服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除<8％经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）参考SFDA批准的药品说明书目前三十二页\总数五十七页\编于十四点不同的胰岛素促泌剂的清除途径1诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积21.《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版

2.EurJClinPharmacol2001;57:147-152.目前三十三页\总数五十七页\编于十四点EurJClinPharmacol(2001)57:147-152诺和龙®

安全性

－肾功能不全时可安全使用

半衰期1h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积代谢产物无生物活性诺和龙®无“肾功能不全”的药物禁忌症，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用目前三十四页\总数五十七页\编于十四点瑞格列奈剂量及用法餐前服用餐前服用1.目前三十五页\总数五十七页\编于十四点瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书目前三十六页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类目前三十七页\总数五十七页\编于十四点双胍类目前三十八页\总数五十七页\编于十四点双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721目前三十九页\总数五十七页\编于十四点苯乙双胍（phenformin，降糖灵）

欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。目前四十页\总数五十七页\编于十四点对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721目前四十一页\总数五十七页\编于十四点双胍类药物不良反应

消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722目前四十二页\总数五十七页\编于十四点二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723目前四十三页\总数五十七页\编于十四点双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖目前四十四页\总数五十七页\编于十四点二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量

二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721目前四十五页\总数五十七页\编于十四点口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类目前四十六页\总数五十七页\编于十四点α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇目前四十七页\总数五十七页\编于十四点α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---目前四十八页\总数五十七页\编于十四点阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重目前四十九页\总数五十七页\编于十四点α-糖苷酶抑制剂的临床应用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.进餐时服药2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量目前五十页\总数五十七页\编于十四点阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728