甲亢的药物治疗

甲亢的药物治疗内容概述抗甲状腺药物与ATD疗效有关因素Graves’病治疗的推荐方案2甲亢的定义甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）简称甲亢，也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis），是指甲状腺病态地合成与分泌过量甲状腺激素,或甲状腺外的原因导致血循环中甲状腺素浓度过高，作用于全身组织引起的一系列高代谢征群主要临床表现为多食、消瘦、畏热，多汗、心悸、激动、眼球突出、甲状腺肿大等。引起循环甲状腺素浓度过高的病因不同，但体内甲状腺素过多所致代谢异常是一致的，一般认为甲亢和甲状腺毒症这两个术语是通用的。也有学者认为甲亢是指甲状腺本身合成并释放甲状腺素过多，而甲状腺毒症则囊括了所有原因引起的高循环甲状腺素血症。3甲亢的病因甲状腺性：

Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿)

多结节性毒性甲状腺肿

毒性腺瘤垂体性甲亢伴瘤综合征暂时性甲亢：亚急性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本氏甲状腺

炎，Hashimoto’thyroditis)4Graves病

甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右女：男=4-8：1是自身免疫性甲状腺病（AITD)的一种TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH的生物学效应Graves病，简称GD56临床表现甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；部分典型病例伴有突眼和/或胫前粘液性水肿；少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（EGO,euthyroidGravesophthalmopathy）7Graves’甲亢的治疗概况传统GD治疗方法：抗甲状腺药物治疗放射性碘治疗手术甲状腺动脉介入治疗甲亢病因、病理生理和病程呈现多样性，治疗上需要因人而异，个体化。8区域选择的差异9内容概述抗甲状腺药物与ATD疗效有关因素Graves’病治疗的推荐方案10患者是否为以ATD作为一线治疗的

合适候选人？ATD作为甲亢的决定性治疗指证：（1）青少年及儿童甲亢患者；（2）病情较轻，病程较短，甲状腺肿大程度较轻者；（3）患甲亢的孕妇；（4）甲状腺次全切除后复发，又不适于用放射性碘治疗者；（5）甲亢伴严重突眼者，可先用抗甲状腺药物；（6）甲亢伴心脏病，出血性疾病，不适于放射性碘治疗者。11决定药物治疗后医师面临的问题应采用哪种药物？甲巯米唑？PTU？治疗多长时间能达到缓解？药物剂量对疾病缓解是否有影响？多大的初始剂量能使患者的病情得到控制？治疗过程中是否同时，或在ATD治疗后予以甲状腺素可减少复发的机会？12抗甲状腺药物1、抗甲状腺药物的作用机制2、甲巯咪唑和PTU的特点比较3、抗甲状腺药物的副反应13

1、抗甲状腺药物的作用机制14甲状腺过氧化物酶(TPO)

是合成甲状腺素的关键酶+I2单碘酪氨酸二碘酪氨酸T3T4David.S,etal.Antithyroiddrug.NEnglJMed.2005;35:905-917TPO催化酪氨酸残基-甲状腺球蛋白15赛治®和PTU均通过抑制TPO活性发挥作用PTU赛治®

David.S,etal.Antithyroiddrug.NEnglJMed.2005;35:905-917TPO抑制抑制162、甲巯米唑和丙基硫氧嘧啶

作用特点的比较17甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较作用特性:每日需要量；投药间期；使甲状腺功能恢复正常的时间;

二者存在着差异。18甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗属性比较

甲巯咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰浓度

1-2小时1－2小时24h抑制TPO72.5%28.6%每日治疗剂量开始15-20（30）mg150-300mg长期2.5-10mg50-200mg每日给药次数

开始1-（3）2-4长期11-2甲功正常达到时间X±SD6.7±4.6周16.8±13.7周血浆蛋白结合低高(80%-90%)通过胎盘、乳汁微量极微量抑制T4T3

无有192021甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较甲巯咪唑的疗效优于PTU，每日给药1-2次，较低剂量，可较快地取得治疗上的满意疗效。PTU有其特殊的优点：可抑制T4向T3的转变，用于甲亢危象的抢救；PTU透过胎盘少，用于妊娠甲亢。22甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶无论甲巯咪唑还是PTU，均在肠道快速吸收，血清峰浓度为1-2小时。药物的血清水平与抗甲状腺作用不相关，药物可在甲状腺内蓄积，与同时测定的血浆浓度比较，甲状腺内的浓度显著高于血浆中的浓度。甲巯咪唑作用时间长，可每天一次给药，PTU通常需要每天2-3次给药。23243、抗甲状腺药物的副反应25抗甲状腺药物的副反应轻微不良反应；粒细胞减少;肝损害;ANCA相关小血管炎26轻微不良反应约5％的病人发生轻微不良反应，包括皮肤反应(通常为荨麻疹或斑疹)、关节痛和胃肠道不适，两药的发生率相同。处理方法：1、在继续用药的同时增加抗组胺药物，可取得缓解。2、换另一种ATD，但高达50%的病人可能存在两种药物的交叉反应。出现关节痛时，应立即停止药物治疗。该症状可能是严重的游走性多关节炎的前兆。3、放弃抗甲状腺药物治疗，采用放射性碘治疗。27粒细胞减少或缺乏发生率据文献报告的发生率大约为0.3-0.6%。MMI和PTU均可诱发本症。在例数最多的病例报告中，粒缺(低于500／mm3)的发生率在接受PTU治疗者为37％，接受甲巯咪唑冶疗者为35％。至今为止尚无特殊的检查预测该并发症的发生。粒细胞缺乏通常出现在药物治疗最初的3个月内，在此期间定期白细胞监测仍为主要的观察和检测手段。28粒细胞减少或缺乏粒缺必须与暂时性轻度粒细胞减少症(低于1500／mm3)进行鉴别，后者见于GD患者。在开始治疗之前，必须进行基线白细胞分类计数。大多数粒缺发生在治疗最初90天内，但在治疗后1年或数年也可发生。研究显示，老年病人发生粒缺的危险较高，死亡率也较高必须注意：既往药物治疗无不良事件者仍可发生粒缺，尤其在病情复发再次接受ATD治疗时。29粒细胞减少或缺乏Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较<40mg/d,发生率增加8.6倍。30粒细胞减少或缺乏的治疗白细胞减少通常不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。因GD本身可以引起粒细胞减少，治疗前粒细胞减少者使用ATD后，粒细胞可逐渐升高。为了避免粒缺发生，应在治疗的前3个月内，每周查白细胞1次。WBC<4000加用升白药；WBC<3000或中性粒细胞<1500需停药观察。31ATD致肝功能受损的临床表现

药物性肝损可见于任何年龄段。根据损害程度可表现为：（1）亚临床肝损害病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短。其发生率高达30%。（2）显著肝损害病人常有相应症状．如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常。多为进行性加重。发生率约为1%。32药物性肝损

PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高。他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症。主要表现为胆红素升高。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．有文献报道,最早服药1天内发生．最长可在1年后发生。33ATD致肝功能受损的诊断药物性肝损害的诊断需满足以下条件：（1）临床及实验室检查肝损害的证据。（2）用药与肝损害的时序性;用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重。（3）无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。（4）不存在导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等。（5）无慢性肝损的证据。（6）未同时使用其他已知肝毒性的药物。（7）停药后肝功能好转或恢复。34ATD致肝功能受损的治疗亚临床肝损害时不需停药，可减少剂量继续治疗，密切观察肝功能情况，若其进行性恶化则立即停药。停药后多数病人肝功能有望恢复，少数病人由于停药太晚或肝损害过重．病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。Williams等总结了1966年至1996年发表的文献：显著性肝损害死亡比率PTU28例7例25％MMI21例3例14%35ATD致肝功能受损的治疗显著肝损停药后治疗包括两方面：（1）肝损害的治疗：#全身支持疗法及保肝治疗；#短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应；#急性肝衰竭有肝移植成功者的报道。（2）甲亢的治疗：#β受体阻制剂改善甲亢症状；#因抗甲状腺药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物；#手术或放射性碘，以放射性碘治疗为首选。36ANCA相关小血管炎ANCA：Antineutrophilcytoplasmicantibodies中性粒细胞胞质抗体间接免疫荧光法（IIF）周围型（P—ANCA）胞浆型（C-ANCA）酶联免疫吸附法——ELISA

C-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特异性靶抗原是髓过氧化物酶（MOP）37ATD致ANCA相关小血管炎1953年Morrow等报道PTU可引起药物性狼疮。1993年Dolman等报道PTU可引起ANCA相关小血管炎，而后国外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应，既可产生抗核抗体（ANA），也可产生ANCA。38ATD致ANCA相关小血管炎临床表现血管炎是抗甲状腺药物治疗的严重毒性反应，PTU治疗比MMI治疗更常见。年龄：各年龄段均有服药时间：PTU后数天-数年(9天-9年)受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症大多数病人都有核周抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶ANCA。39ATD致ANCA相关小血管炎的诊断（1）服用PTU的病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降；（2）有全身性表现：多脏器受累；肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液；（3）组织活检：肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死；肺有肺泡毛细血管炎；皮肤有白细胞碎裂性血管炎，毛细血管破坏出现皮疹；（4）可以发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的ANCA，也可同时产生ANA。40ATD致ANCA相关小血管炎的治疗

临床怀疑有ANCA相关血管炎，立即停用PTU。根据临床表现、抗体滴度和脏器受累程度，决定是否应用免疫抑制剂和血液净化治疗。据文献资料统计，29/33（87.9%）的患者停药后临床症状很快缓解；13/29（44.9％）应用糖皮质激素，其中8例还应用了环磷酰胺；1/29（3.4%）进行血浆置换。有4/33（12.1%）发展为慢性肾衰，需血液透析维持。41内容概述抗甲状腺药物与ATD疗效有关因素Graves’病治疗的推荐方案42

与抗甲状腺药物疗效有关因素1、ATD治疗的期限2、ATD剂量对甲亢缓解率的影响3、碘摄入的影响4、ATD与甲状腺素的联合应用431、抗甲状腺药物治疗的期限44缓解抗甲状腺药物用作Graves病的基本治疗，病人可取得“缓解”。缓解通常定义为：停止药物治疗后，甲状腺功能的生化指标保持正常1年以上。45抗甲状腺药物的治疗期限一般需要1.5－2年ATD治疗甲亢是通过抑制甲状腺素的合成，而并非针对甲亢发病机制的治疗方法。甲状腺内有局灶性、多灶性或弥漫性自主性区域存在，ATD能够消除甲亢的高代谢状态，然而，甲状腺内功能自主性区域将持续存在，因此伴有高复发率。46治疗期限对病情缓解率的影响回顾性研究显示，治疗时间延长，缓解率高，如治疗2年，缓解率高于1年。4项随机前瞻性研究未能证实该意念。6个月与18个月；12个月与24个月；6个月与12个月；18个月与42个月。4748治疗期限对病情缓解率的影响在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情复发的可能性升高。复发通常发生在停药后的最初3-6个月内。此后复发率下降，在1-2年后达到平台状态，总复发率大约为50％-60%。在缓解后发生妊娠的妇女中，大约75％在产后Graves病将复发或发生产后甲状腺炎。492、抗甲状腺药物剂量对甲亢

缓解率的影响50药物剂量对甲亢缓解率的影响抗甲状腺药物有免疫抑制作用，因此设想大剂量可增加甲亢的缓解率。一项前瞻性研究：比较大剂量（他巴唑60mg/d或PTU600mg/d加L-T4或T3补充治疗维持甲状腺功能正常状态）与传统剂量治疗甲亢，显示大剂量缓解率高于传统剂量。但停药后的随访不到2年。51药物剂量对甲亢缓解率的影响

4项RCTs(95-98年)发现大剂量并T4或T3补充治疗组与传统剂量组比较，随访时间1年至4-5年，缓解时间明显不同。一项随访2年的研究，停药后大剂量组27周复发，低剂量组9.6周复发（P<0.04）.523、ATD与甲状腺素的联合应用53ATD与甲状腺素的联合应用甲状腺素对甲亢患者的治疗作用：降低甲亢患者ATD治疗后甲亢的复发率；预防甲亢患者ATD治疗甲状腺功能正常后的甲状腺肿大；预防及减轻甲亢患者的突眼症状；预防甲亢患者ATD治疗后引起的甲状腺功能低下。5455甲状腺素预防甲亢复发4组对照临床研究56AsystematicreviewofdrugtherapyforGraves’hyperthyroidism

药物治疗GD的系统性回顾研究

PrakashAbraham.EuropeanJournalofEndocrinology,2005;153:489-49857荟萃分析研究流程：初始共有3923个研究，此后在排除:非随机对照试验;短期试验（不包含对复发因素的分析）;随访时间未满1年等，最后共纳入23个随机对照研究进行荟萃分析，所有研究对象均为成年人，其中83%为女性患者，平均年龄为40岁。58抗甲状腺治疗疗程ATD治疗长程疗法与短程疗法甲亢复发率及相对危险度的比较法国Allannic等人的一项研究（他巴唑60mg滴定疗法，随访时间为2年）显示长程疗法（18个月）比短程疗法的复发率显著降低（复发率：37%vs58%；图2中所示RR=0.63，95%CI为0.41～0.99）。Weetman等研究显示:大剂量阻断替代疗法（英国，他巴唑60mg，之后减为40mg+T4治疗，随访时间为1年），长程疗法（12个月）与短程疗法的复发率无显著统计学差异（复发率：35%vs41%；图2中所示RR=0.86，95%CI为0.52～1.43）。另两项研究采用长程滴定疗法，分别比较了12个月与24个月、18个月与42个月的疗法，结果显示复发率亦无差异（RR=0.88，95%CI为0.67～1.16）。5960大剂量阻断替代法与滴定法的研究比较

12项研究中有8项研究应用他巴唑治疗，除了Grebe等人在大剂量阻断替代组采用他巴唑100mg/日外，其余7项研究在大剂量阻断替代组他巴唑剂量在30～60mg/日。12项研究中有3项研究应用赛治治疗，其中在阻断替代组剂量为30～60mg/日。Tuncel等人的研究采用PTU或赛治治疗，但所用剂量未知。这12项研究中2项研究疗程为6个月，4项研究的疗程为18个月，其余研究的总疗程均为12个月（另有一项研究的疗程未知）。61两种疗法复发率及相对危险度的比较12项研究均显示，无论随访时间长短，阻断替代组与滴定组之间比较，甲亢复发率及相对危险度无统计学差异（分别为51%vs54%，RR=0.93，95%CI为0.84～1.03）。然而，随访过程中失访数量较大，阻断替代组和滴定组分别有234人和223人失访。Benker等人的研究中，失访率达44%，结果未发现有统计学差异（RR=0.91，95%CI为0.81～1.03）。将失访人数均归为甲亢复发者，则阻断替代组与滴定组间甲亢复发率比较具有统计学差异（63%vs68%），由此可见，无论采用何种治疗方法，甲亢的实际复发率大约在51%～68%之间。6263两种治疗皮疹发生率及因副作用停药的比较

两种疗法中皮疹的发生率及因副作用停药的相对危险度比较（7项）。如图，阻断替代组皮疹发生率显著高于滴定组（10%vs5%,RR=2.04;95%CI为1.36～3.06）。阻断替代组粒细胞缺乏症的发生率高于滴定组。阻断替代组中因副作用而停药的相对危险度较高（RR=0.89，95%CI为1.25～2.85）。Grebe等给予阻断替代组他巴唑100mg/日，结果发现17名患者中7名因出现副作用而停药，包括了2例粒缺及5例皮疹，而滴定组中仅1例发生了粒缺。6465初始ATD治疗后，维持期小剂量ATD+T4疗法与未添加T4疗法的比较3项研究均显示,维持期添加T4的疗法可以使甲亢复发的相对危险度下降（RR=0.65,95%CI为0.14～3.00）。Hashizume等人的研究显示,添加T4组甲亢的复发率小于2%，而安慰剂组的复发率为35%。66初始ATD治疗甲功正常后，单独T4疗法与无T4疗法

3项研究先给予入选对象ATD治疗12至18个月，然后随机分位两组，分别接受T4治疗或无任何治疗。Hoermann及Quadbeck两人的研究先给予入选对象ATD治疗12至15个月，停用ATD治疗后甲功正常1月，然后分为两组分别给予T4或无任何治疗。Nedrebo等则给予入选对象他巴唑滴定治疗或阻断替代治疗（他巴唑40mg+T4）治疗12个月后，分为两组分别给予T4或无任何治疗。4项研究显示，在随后的12个月随访中，T4组和安慰剂组（或无治疗组）甲亢的复发率及相对危险度比较无统计学差异（RR=1.09，95%CI为0.86～1.39）。67684、碘摄入的影响69碘摄入的影响对Graves病患者每日碘摄人和碘排泌问题的研究不多；增加医源性碘摄入，患者甲功难于恢复正常或需长时间使用ATD。碘缺乏地区甲亢患者对ATD治疗的反应较碘丰富地区的甲亢患者好。70尿碘排泌量与甲巯咪唑每日剂量和

治疗所需时间之间的关系作者甲巯咪唑尿碘排泌量结果（mg）g/g肌酐

Emmrich52±23<2503.6±2.3周Paulenz64±24>2508.1±5.7周Benker10<503周所有患者甲功正常50-10012周10%仍为甲亢40<503周所有患者甲功正常50-10012周所有患者甲功正常71