9-甾体激素类药物

9-甾体激素类药物第一页，共27页。2甾环构型b位取代a位取代反-反-反顺-反-反顺-反-顺2简介甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用第二页，共27页。3简介最早被发现的甾体激素天然雌激素(1)雌二醇（Estradiol）(2)雌酮（Estrone）(3)雌三醇（Estriol）A环芳香类甾体化合物一、甾体雌激素天然雌激素的活性Estradiol>Estrone>Estriol在酶的作用下三者互相可转化第三页，共27页。4作用用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松，激素替代疗法(HRT)作为口服避孕药对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用第四页，共27页。5分类甾体雌激素及非甾体雌激素5雌二醇Estradiol第五页，共27页。6结构和化学名雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17b-二醇（Estra-1，3，5（10）triene-3，17-diol）结构特点以雌烷为母环A环为芳香环C-10上无甲基取代第六页，共27页。7Estradiol的结构改造目的：口服、长效炔基化成醚成酯炔基化----炔雌醇口服有效:活性是Estradiol的10~20倍因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻在胃肠道中可抵御微生物的降解作用口服甾体孕激素中最常用的雌激素组分第七页，共27页。8炔雌醇成醚-----环戊醚化口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用炔雌醚第八页，共27页。9简介雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物蛋白同化作用：促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长，体重增加二、雄性激素丙酸睾酮1、结构和化学名17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯（17-Hydroxyandrost-4-en-3-onpropionate）第九页，共27页。102、结构特点天然雄性激素1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品母核上取代有△4-3-酮及17-羟基

丙酸酯化合物具紫外吸收△4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在3、理化性质分子中不存在易变基团性质相对较稳定遇热、光均不易分解长期密闭存放亦不易分解第十页，共27页。114、吸收和制剂睾酮口服后在胃肠道内几乎不被吸收制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用进入体内后逐渐水解放出Testosterone5、生物转化二氢睾酮是体内的活性形式

△4雄烯二酮活性很小是Testosterone在体内的贮存形式

不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外活性比二氢睾酮：Testosterone：△4雄烯二酮=150：100：10第十一页，共27页。126、衍生物作为雄性激素替补治疗药物结构修饰的目的为了使用方便和长效戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物可每周或每月使用一次17-甲基衍生物------甲睾酮口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，口服用药主要的副作用对是肝脏的毒性第十二页，共27页。13简介天然来源的孕激素黄体酮及17a-黄体酮孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，减少副作用三、孕激素黄体酮结构特点孕甾烷母核△4-3，20-二酮结构不同之处Progesterone17-乙酰基Testosterone17-羟基第十三页，共27页。14发现-炔孕酮睾酮17位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性且口服有效Ethisterone的口服活性比Progesterone强15倍结构改造黄体酮引入17羟基并酯化，为长效孕激素油剂注射一次延效1月口服孕激素-己酸羟孕酮第十四页，共27页。15醋酸甲羟孕酮化学名:6α-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯可以口服结构改造孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化、16位和17位氧化或3，20二酮被还原成二醇结构修饰在C6及C16位上进行用烷基、卤素、双键等进行取代第十五页，共27页。16衍生物-强效口服孕激素17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮第十六页，共27页。17四、甾体避孕药甾体避孕药分类-药理作用（1）抗排卵（2）改变宫颈粘液的理化性状（3）影响孕卵在输卵管中的运行（4）抗着床及抗早孕几种类型第十七页，共27页。18甾体避孕药分类-剂型及方式1，复合避孕药2，单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）3，事后避孕药等前节介绍的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药左炔诺孕酮2、结构特点C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）余与Norethisterone的化学结构一致具光学活性第十八页，共27页。19C-18甲基的作用孕激素活性↗其它激素活性↘且血浆清除率明显比Norethisterone慢3、作用特点左炔诺孕酮与炔诺酮的作用及用途相同口服后吸收完全，生物利用度极好（87~99%）孕激素活性几乎是炔诺酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用一定的雄激素及同化激素作用第十九页，共27页。20主要天然肾上腺皮质激素五、肾上腺皮质激素第二十页，共27页。21天然肾上腺皮质激素的结构特点孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧17位含有羟基时为可的松类化合物无羟基时为皮质酮类化合物按生理作用分类盐皮质激素:醛固酮；主要调节肌体水、盐代谢糖皮质激素：生理作用：与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有关临床用途：肾上腺皮质功能紊乱；自身免疫性、变态反应性疾病副作用：钠潴留结构修饰：糖、盐两种活性分开结构区别:同时具有17α-羟基和11-氧的为糖皮质激素;而不同时具有17α-羟基和11-氧的为盐皮质激素第二十一页，共27页。22氢化可的松1、结构和化学名11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮结构特征Progesterone的11，17及21位的三羟基取代物Hydrocortisone是皮质激素类药物的基本活性结构第二十二页，共27页。232、糖皮质激素结构修饰1,C-21位的修饰2,C-1位的修饰3，C-6位的修饰4，C-9位的修饰5，C-17位的修饰在醋酸地塞米松中介绍在氢化可的松中介绍1）.C-21位的修饰用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化位阻使不能形成酯C-11羟基因C-10及C-18角甲基C-17羟基因侧链第二十三页，共27页。24C-21酯前体药物作用时间延长以及稳定性增加一系列酯类前药长链脂肪酸酯,可延长作用时间多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性第二十四页，共27页。252）.C-1位的修饰以Hydrocortisoneacetate为先导化合物在C1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松结果和解释抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变解释