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文档简介

2-缺血性卒中患者优化他汀治疗策略(终)第一页,共50页。优化他汀治疗的目的:

确保获益&控制风险获益风险实现获益最大化控制风险至最低第二页,共50页。中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范中国和部分国家主要慢病死亡率(每十万人)比较第三页,共50页。Antiplatelet抗血小板Statins

他汀Antihypertensive降压Stroke.2007;38:1110-1112基于立普妥-SPARCL研究的证据,ASA、ESO、中国指南联合推荐缺血性卒中规范二级预防:ASA是基石第四页,共50页。ASA使用现状:他汀最差Stroke.2010;41:967-974*P<0.001******住院时3个月12个月降压抗血小板他汀接受治疗的患者百分比(%)63%63%61%73%66%31%21%17%81%缺血性卒中患者出院时ASA处方率和出院后依从性(2006年中国住院登记的4728名缺血性卒中患者)第五页,共50页。55%中断他汀治疗是因为医生未推荐WeiJW,etal.Stroke.2010;41(5):967-74.医生未推荐或未诊断高血脂其他患者无法负担处方不足患者拒绝未考虑不良反应禁忌症55%8%13%10%12%第六页,共50页。确保获益:循证证据是试金石!第七页,共50页。试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA:短暂性脑缺血发作;PPP:普伐他汀研究综合分析TNT:LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少第八页,共50页。HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:辛伐他汀40mg未能预防卒中再发辛伐他汀安慰剂024681012已有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170* P<.05.4.8*发生事件275发生事件415第九页,共50页。SPARCL:专门针对卒中患者,

唯一证实他汀能够预防卒中再发PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.16%12%8%4%0%致死或非致死卒中(%)随机分组后时间(年)0123456安慰剂立普妥80mg/日16%调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整第十页,共50页。SPARCL及其亚组分析带来卒中防治新理念SPARCL-LDL-C亚组SPARCL-卒中亚型非心源性缺血性卒中均处方他汀动脉粥样硬化性卒中要强化他汀治疗第十一页,共50页。确保获益:立普妥®唯一有循证支持他汀针对卒中患者的临床研究立普妥®辛伐他汀HPS-卒中亚组分析:未获益瑞舒伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.第十二页,共50页。确保获益:中国批准应用的他汀及剂量

立普妥®唯一降LDL-C幅度>50%立普妥®10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%MRLaw,BMJ.2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报(第34期)警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告,临床很少使用第十三页,共50页。第十四页,共50页。第十五页,共50页。第十六页,共50页。第十七页,共50页。第十八页,共50页。第十九页,共50页。第二十页,共50页。第二十一页,共50页。第二十二页,共50页。控制风险:需关注他汀安全性肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性脑出血问题第二十三页,共50页。FDA:最新修改调脂药说明书

(2012,2,28)包括全部上市调脂药:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑第二十四页,共50页。第二十五页,共50页。控制风险:需关注他汀安全性肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性脑出血问题第二十六页,共50页。传统认为他汀的肌毒性源于脂溶性2001年,西立伐他汀因肌毒性问题撤市;2011年,辛伐他汀的肌毒性受到FDA警告;2012年,FDA对洛伐他汀的使用进行了限制.是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题?是否亲水性他汀一定安全?第二十七页,共50页。2011最新FDA不良事件报告数据分析:

评估他汀相关的肌肉和肾脏不良事件基于2004—2009年FDA不良事件报告数据库的数据,对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析:瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法:

使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号,包括不良事件报告率比例(PRR)、报告比值比(POR)、IC值、几何平均数(EBGM)肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高;肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加第二十八页,共50页。最新FDA不良事件报告提示:

水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRR瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例(PRR)外,其他评估指标(POR、IC值、EBGM)均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌毒性呈强相关第二十九页,共50页。文章称:瑞舒伐他汀与肌痛相关性值得关注

虽然所有他汀均探测到肌痛信号,但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示,辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。第三十页,共50页。大量证据证实:

阿托伐他汀虽为脂溶性,但肌毒性较小肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高>10×ULN,且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究,共

16,495名患者的回顾性分析证实,阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676第三十一页,共50页。阿托伐他汀独特分子结构可羟基活化

——增加了水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.水脂兼溶,减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题OHOH邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀一HO第三十二页,共50页。阿托伐他汀在亚洲患者的肌肉安全性良好横纹肌溶解症:无肌病:在亚洲患者中只有1例肌痛:亚洲患者较所有患者更低(6.7%

vs8%)肌酸激酶(CK)>10倍正常上限:8例长期试验:1例80毫克短期试验:2例10毫克,5例40毫克2012年第二十三届“长城会”公布2012年第二十三届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性数据的研究结果:综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究后发现,各治疗剂量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致(无人种差异)。第三十三页,共50页。瑞舒伐他汀用于亚洲人群安全风险增加瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度中位暴露(AUC和Cmax)与高加索人相比增加约2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日,但下列特殊人群应从5mg/日开始:

亚洲患者使用免疫抑制剂如环孢素严重肾功能不全瑞舒伐他汀产品说明书(07年版)第三十四页,共50页。控制风险:需关注他汀安全性肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性脑出血问题第三十五页,共50页。用法用量:肾脏疾病无需调整剂量禁忌症:无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量:重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应:在接受本品的患者中观察到蛋白尿(试纸法检测),……不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段,蛋白尿从无或微量升高至++或更多,在接受40mg治疗的患者中,这个比例约为3%禁忌:严重的肾功能损害的患者(肌酐清除率<30ml/min)注意事项:在高剂量特别是40mg的患者中,观察到蛋白尿(试纸法)药代动力学:10%经肾脏排泄,与健康志愿者相比,严重肾功能损害(肌酐清除率<30ml/min)患者的血药浓度增加3倍瑞舒伐他汀(肾脏安全提示信息有5点)对他汀肾脏安全性的关注

源于瑞舒伐他汀的上市第三十六页,共50页。PLANET研究:他汀肾脏安全性事与愿违PLANETI和II由阿斯利康公司赞助,旨在证实瑞舒伐他汀的肾脏安全性并不比阿托伐他汀差。对蛋白尿的影响:阿托伐他汀显著减少蛋白尿PLANETI:进展性肾病+DMPLANETII:进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=NSP=NS对肾功能的影响:阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20PLANETI:进展性肾病+DMPLANETII:进展性肾病无DM1-2P=NSPP=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKeller第三十七页,共50页。SATURN:

蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀随机对照研究,入选症状性冠心病患者1385例,给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日,随访104周,主要终点:使用IVUS测得的斑块体积变化百分比蛋白尿发生率(%)StephenJ.Nicholls,etal.NEnglJMed2011.publishedonNovember15第三十八页,共50页。

针对PLANET研究结果,2011综述评论

这些结果提示这两种药物(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)的肾脏保护作用不同,阿托伐他汀具有更好的肾脏保护作用。同时这些结果打消了他汀的肾脏保护作用是他汀“类效应”的概念。AmJNephrol2011;34:195–202第三十九页,共50页。NoNoPRR四种他汀均与急性肾衰有相关性,阿托伐他汀相关性最弱,仅为边缘相关未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号除PRR外,其他评估指标(POR、IC值、EBGM)结果一致个相关信号荟萃分析:不同他汀肾脏安全性数据第四十页,共50页。为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿

—瑞舒伐他汀肾脏排泄率高?他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F与阿托伐他汀相比,瑞舒伐他汀确实有较高的肾脏排泄率(10%),但普伐他汀肾脏排泄率高达20%,却并未发现显著的肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用?第四十一页,共50页。瑞舒伐他汀分子结构中含有磺胺基团瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基,形成磺胺基团含有磺胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失效,所得到的乙酰化物在尿液中溶解度较小,易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄,以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终导致肾小管的蛋白吸收障碍,特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺胺基团(甲基磺酰胺基团)Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18(2008)1151–1156第四十二页,共50页。临床选择药物需要依据指南,

阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者,超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d,但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量调整建议第四十三页,共50页。控制风险:需关注他汀安全性肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性脑出血问题第四十四页,共50页。事件(%)RR(CI)他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究:LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092010荟萃分析:强化他汀治疗在降低缺血性卒中风险同时,未增加出血性卒中风险Lancet.2010November13;37

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