XXXX年李素梅省医继教讲座口服降糖药治疗进展owero

口服抗高血糖药临床应用进展安徽省立医院内分泌科李素梅面临挑战：高血糖，低血糖，血糖波动血糖控制策略抗高血糖药物的种类及作用机制总结内容2型糖尿病的主要病理生理缺陷中国糖俊尿病患客病率迅允速增长患者达924说0万中国糖诊尿病患虹者控糖却达标者暗不足50%DIA纽奉BC研究中国糖佩尿病控狮制面临尝的挑战低血糖腰是血糖察达标的员重要障料碍血糖控制待策略美国糖尿就病协会ADA(贩2008详)达标就是翅尽可能使HbA丑1c接近正常芹值而无明笼显低血糖孩发生1.A婶DA.Dia央bet农es蛇Car捷e.巡寿200区8;3险1(s北upp偏l1狐):S冒12–辣S54反.2.购Sky沸ler宏JS展et暗al汉.Diab嫁etes悉Car岸e.2涨009;湖32(1幅):18提7–19悲2.3.胡Joi鼠nt仆sta模tem脏ent种fr词om裤ACC风,A垂DA减and升AH狠Ar唇evi京ses赵re盲com谈men走dat籍ion忙sf阴or烟gly邀cem传ic认tar被get阴sf放or绍som原ep设ati役ent垦s[剂pre夸ss颜rel攻eas春e].存De娇cem赏ber茄17浆,2箩008帜.4.孟Gly宗cem蒜ic菊Con允tro倒lA败lgo百rit旷hm,点En呆doc控rP填rac剃t.忙200浅9;1州5(N随o.监6)员541血糖控制狂策略美国临床悔内分泌医棉师协会AAC安E/A靠CE(境201迅0)：2型糖尿病零药物选择今时要首先念考虑低血席糖风险和邀程度最小钞化End篮ocr呢ine积Pr卷act竭ice轮,2冒009膜Se蒙pt/碑Oct仍;1拉5(晒6):答54散0–赵55缎9血糖控制肠目标---个体化■病程较煮短、预透期寿命稻较长、疗没有并让发症、抄未合并途心血管掩疾病的2型糖尿俗病患者辨，在不信发生低侄血糖的嚼情况下龄，应使HbA省1C水平尽您可能接从近正常捉水平。■儿童、老流年人、有寇频发低血锻糖倾向、欣预期寿命滔较短以及奔合并心血婆管疾病和荡严重急、局慢性疾病国等患者，比血糖控制加目标宜适蚁当放宽，草但应避免卫放宽控制欺标准而出舞现急性高扶血糖症状棋或与其相守关的并发竹症。■一般情省况下HbA熟1C控制目暑标应小诱于7%，治疗调善整中可将HbA详1C≥干7%作为2型糖尿病叮启动临床场治疗或需持调整治疗老年糖允尿病治筹疗注意益事项老年糖狡尿病的购治疗原贺则与一谈般成人牙糖尿病雨相似，秩但应考途虑到老矛年人的肿特点：1.老年人随舞年龄增加朵常伴有器难官功能减情退，伴心扇、肾、肝碑、肺功能驱不全者，方应注意口竹服降糖药如物的适应卵症和禁齿忌症；2.老年人赌对低血骑糖耐受矩差，特伯别是在揪病程长稻，已有暮高危心策脑血管嫩风险的留老年患吧者，低溪血糖可浇以诱发柏心，蹈脑血管延事件，欺甚至导游致死亡牢。因此俭治疗中孕重点是伤避免低知血糖。老年人不地仅对低血劝糖感知阈让值下降而且严重素低血糖的续阈值高于爆年轻人老年患者姻更易发生安严重低血衬糖年轻患者老年患者动脉血溜糖mmo胸l/L2.53.03.54.0感知低终血糖发全生阈值发生严大重低血城糖阈值0.0±飞0.2P<0.编0070.8志±0.扩12型糖尿元病的血狱糖波动抵显著增秃大陆菊明，茄等中华医秧学杂志，2009贿,89（10）；669-盾672.中国老颂年杂志就，2010醉,30；2557转-9.血糖波动轮的危害性每甚于单纯木高血糖血糖波客动诱发恢机体氧脱化应激讯，对糖碰尿病慢山性并发璃症的危认险甚至供超过单喉纯高血物糖的影祥响临床造成T2DM患者血糖暂波动过大船主要有2个原因药：未经控制预的餐后高博血糖治疗不当要导致的低烟血糖中华内分盖泌杂志，201释0,2增6（3）；261幕-4.中国老年歇杂志，201怀0,3角0；255单7-9耻.HbA冠1c持续达妹标减少血旁糖波动理想的血洗糖控制改善餐后背高血糖避免低血凡糖长期有效迅的控制HbA1梢c水平个体化安全性耐受性方便性价格降糖之外丙的额外益多处？（未穿能证实）增加剂袄量与联摸合用药2008颤ADA侵/EAS见D共识降糖屑药物选择滴依据进餐后糖阅代谢过程诉及药物作锣用部位抗高血遵糖药物切分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物磺脲类阴药物药走代动力户学特点增比较药物循环半衰期（h）峰值（h）作用时将（h）日剂量（mg）日服次数代谢和排除途径格列本脲2-4420-242.5-201-2肝脏代谢、肾脏排除格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2同上格列齐特6-153-610-1540-3201-2同上格列美脲5-82-3241-61同上格列喹酮1.52-34-615-1202-3肝脏代谢、胆汁排出用敏感律方法测且定半衰占期及其懂半衰期朽均叫表迷中列出朱的长37刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.吴Med政ical状Man娱agem资ent就ofN疾on-I膊nsul雁in-D斩epen沈dent芬(Ty伐peI诵I)D叙iabe束tes.3rd格ed蝴.A女lex柴and岛ria闸,V错A;橡Ame券ric等an聋Dia插bet姐es既Ass煤oci集ati耳on;方19抹94磺脲类药霜物的作用绳机制磺脲类趋药物的胸临床应伐用非肥胖证的2型糖尿信病病人仁一线用耳药SUDPP-IV抑制剂长效胰岛素二甲双胍TZDa卡博糖糖尿病窑急性并六发症磺脲类药朵物过敏者严重肝被肾功能她不全1型糖尿病甚患者造血系统皮受抑制、希白细胞缺滥乏者磺脲类药滚物禁忌（召慎用）副作用低血糖体重增加非磺脲赖类胰岛壁素促泌寄剂作用画机理作用机制倾：关闭KAT尾P通道砍作用宿快，持耗续时间劝短与磺脲类性差别：恢复餐后荣早相胰岛与素分泌铺更好的编降餐后血改糖临床上迟应用:瑞格列奈戴那格扭列奈副作用低血糖体重增加为了提高掌治疗顺应魂性，长效（屿每日1次）、高效（时降糖作猜用强）爬、安全（肚低血糖故发生率蛛低）、双向（即交刺激胰岛成素分泌，鹿又改善胰打岛素敏感恰性）的方孤向发展，如控释片街格列吡嗪率、缓释片取格列齐特乡丰、格列美肢脲等。一般空腹南和餐后血琴糖均升高厘者选用中咏长效制剂洁，以餐后血农糖升高为便主者选用碍短效制剂牺。磺酰脲仪类药物顷使用一铅定要从早小剂量戏开始，懒根据血侄糖情况两逐渐加素量。年龄大，志肾功能轻熊中度受损倚、易有低碰血糖倾向佩者，应避券免选用格圈列本脲，侮而使用格锯列喹酮较种为安全，闻因其主要锈从肝胆汁更排泄。选择SU类药物注猾意事项---铸--抗高血界糖药物功，单独菜使用很铺少引起泡低血糖二甲双桐胍43不刺激杠胰岛素欣分泌减少肝卡糖输出控制血糖增加肌页肉葡萄猜糖摄取肌肉胰腺肝脏提高胰预岛素敏暴感性二甲双致胍---组---作用机南制Amer威ican匹Dia秋bete仪sAs列soci裤atio级n.Me壤dica敞lMa普nage播ment腊of环Non-扯Insu很lin-吩Depe宗nden对t(Ty骡pe2)Diab逝etes墨.3rd糖et.撤Alex荒andr劈燕ia,V沟A:A陆meri稳can康Diab逐etes喜Ass膊ocia哄tion颂:199础4二甲双住胍---挥--作用特点提高肝今脏胰岛扛素敏感绢性抑制肝轻糖的产好生和输皆出，有省利控制束空腹血纵糖改善周围疏组织胰岛兽素抵抗增加骨骼糟肌和脂肪宋组织对葡携萄糖的利喊用增加葡积萄糖的织无氧酵灾解和利搁用主要降纪低空腹泛高血糖减轻体重磨肥胖胰剧岛素抵抗领的2型糖尿怪病病人于的首选丙是与胰傍岛素联抢合应用毅的极佳跳选择单独应域用，很哑少引起近低血糖●Redu赚ces脸hyp父ergl级ycem漠iao逮fty蒙peI蝴Idi凝abet枝es●Red筹uce寇s证hyp福eri格nsu谢lin可emi毯ao纵ft煎ype牲II慢di胜abe秆tes●Redu某ces著diab优etic迹com告plic蜡atio掏ns●Lit涝tle辈to旁xic顽ityWhy惯is型me涂tfo者rmi源n棋pre需scr登ibe伤ds肉oo旷fte历n?46消化道反妻应：食欲下降、恶绸心、呕吐淋、口干、刷口苦、腹袜胀、腹泻饰等体重减轻二甲双象胍---崇---不良反记应47CMA暑JO寄URN木AL苗197观7;1情16:砖103谱4-1起038对.医学综述2005年第11卷第3期249殊-25赌1.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍二甲双冶胍的不瞎良反应---蒸-乳酸酸中勾毒少见481型DM糖尿病急议性并发症—酮症酸中稻毒高渗昏群迷肾功能损仔害者（80岁以上老概年病人）慢性胃浑肠疾病贞、消瘦缺氧性溜疾病者双胍类荷过敏者严重消化培道症状者血管内席造影前歌后48小时暂眯停服用双胍类义：禁忌须（或慎脂用）49PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放Arne妥rP.备Dia早bete蒜sOb竹esM逗etab拴200闭1;3巴(Su访ppl容1):S闷11–S贷19.噻唑烷二旨酮类（TZD）：作用受机制50提高胰岛还素敏感性起效比较慢对空腹和灶餐后血如糖都有感作用单独应用腊，不易引滥起低血糖目前临床轨上应用的TZD药物罗格列酮吡格列览酮TZD俯---邪--作用特点51禁用于活撤动性肝病遵或肝酶显贴著升高﹥2.5倍的病人可引起辈体液潴蛋留、体成重增加育、不用汇于水肿堪明显的温患者不用于蓬心功能结不全患侦者诱泰发和加典重心衰悟、不用于1型糖尿病TZD-香----禁忌及副反应52机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.R曾enni齐ngs环AJM.辰Dia析bete涌sCa汪re2震006;伙29:掠581–锦587.2.易ESC攻/EA戏SD在Eur蔑He馆art均J徒200崭7;2贵8:8材8-1度36.3.A姻DA.蚊Diab婶etes汉Car此e.2器007屡Jan;券30S宿uppl煤1:S备4-S4监1.TZD的不良反鼻应——水钠潴留a-葡萄糖坚苷酶抑溜制剂阿卡波同糖和伏予格列波肌糖。口服吸收寨很少，仅愉为1.7厨%-6绸%，不引渔起体重化增加和稼低血糖承（单独索使用）港。联合使用筝出项低血闸糖，应静叉脉推注葡违萄糖。副作用：胃胀50%，腹胀30%，腹泻15%，胃肠痉燃挛性疼努痛8%，顽固性便井秘5%，其他不万良反应西如皮肤所瘙痒或治皮疹等率则很少与见。口服葡萄羡糖

静船脉注射葡江萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应*******Mea征n±SE;拉N=6;洞*p.05孩;01-02=gl槐uco恋se舒inf卸usi恒on遮tim直e.Nau披ck侵MA,爪et破al技.JC邀lin某En哗doc恒rin营ol亭Met它ab.198衫6;6爷3:4渴92-踢498锯.肠促胰岛行素效应魂－口服然葡萄糖和叼静脉注射愚葡萄糖的逮效应比较DPP-姜IV=d今ipep租tidy架lpe宿ptid些ase针IVAda愤pte培df敌rom槐Dr置uck泊er碧DJExp浸ert泼Op惩in踏Inv舞est沈Dr去ugs2003昌;12(搂1):8或7–10咽0;A悠hrén票BCurr售Dia桌bRe奏p200性3;3头:36打5–3来72.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物以肠促填胰岛激溜素为基势础的治请疗:作用机呆制56利拉鲁肽咬（诺和力3ml/砌18mg倾,每天注射刷一次）艾塞那肽减（百泌达5ug-盐bid-薄--10胆ugbi夸d皮下注膜射）二肽基筒肽酶IV-咸---识-列汀类沙克列汀祖、维格列俗汀西他列评汀、瑞坝格列汀令。。。伙。。种类服药后两巩小时进行规的OGTT试验中仍，西格仍列汀25或者200m轧g可以显拘著降低铃血糖(P<0.恳001疗)，与安拨慰剂相然比较，烂血糖线冶下面积(AU步C0–拘240碍mi业n)分别降低22和26%。*西格列汀100m散gqd降糖作用香与200切mg托qd类似。N=55，2型糖尿病叔患者葡萄糖飞负荷给药1201602002402803200123456时间(小时)血糖26%p<0症.00陪1f旧or句bot垄hd素ose脚co灭mpa箭ris马ons焦to消pl蔬ace鼠bo招for伴AU懒C安慰剂西格列汀25mg西格列汀200mg*西格列驴汀(捷诺维)2小时快中速起效泊降糖1）Herm侨ane呜tal非.J.谎Cli境n.绘End肯ocr浓ino盘l.金Met悦ab.200摊6;9问1:茅461油2–-4619设2）Raz惹Iet期al.Dia导bet喉olo敢gia做,2006盏;49改:256厅4-2械57158活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道End怀ocr洒ino垒log鸽y.20征04;1递45:2卖653–瘦2659眯;Lanc短et.2竹002查;35鉴9:8黎24–部830伪;Cur佩rD五iab仍Re宇p.2牲003裳;3:六365乞–37伐2;Diab驱etes蒸Met剩abR手esR坏ev.2吓002象;18士:43王0–4锹41;Cur个rM少ed兵Che懂m.20呆03;1器0:24涝71–2冶483;Dia虾bet呜es易Car科e.19浪96;1怒9:58矩0–58若6;Diab碍etes掌Car驰e.2颠003亮;26台:29迈29–捎294装0.Cur菜rM深ed扇Res茄Op直in.20滤09;2刑5(10荒):25腿07–2借514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时西格列搏汀(捷诺维)24小时增伙强GLP-洪159第52周LSM自基线的军改变:格列吡嘴嗪:+鉴1.1甜kg免;西格列叼汀:–1伤.5k轨g(P<0.状001都).第52周LSM的组间着差异(95栏%C促I):体重差齿值=–2.懒5k贤g[叶–3.弃1,去–2.慢0]赌(P<0.垫001仓);体重(kg±SE)格列吡嗪+二甲双胍(n=谜416线)西格列汀+二甲双额胍(n=3举89)Nauc托ket交al.秆Dia近bete蹲sOb游esM押etab兴.20巩07;9龟:194损–205.西格列宰汀(捷诺维)降低体摘重而格列吡废嗪增加体钉重60.格列吡尖嗪+二甲双疾胍HbA1C基线分蚊组HbA1c自基线幼的改变(%)1171121791678282n=3321<7%≥7to钟<8%≥8t丙o<昏9%³9%-0.虽14-0.5像9-1.1住1-1.禾76-0.屠26-0.5狗3-1.1在3-1.雹68-2.0-1.少8-1.愤6-1.将4-1.吩2-1.0-0.紫8-0.锋6-0.言4-0.20.0西格列办汀+二甲双陡胍完成方案链集Nauc东ket扛al.Dia税bet好es仆Obe德sM靠eta亭b.20楼07;9堆:194洋–205二甲双胍盏控制不佳薪的患者加珠用

西格和列汀与格鼠列吡嗪(最大至20mg恳/d)降糖疗效专相似61格列吡嗪+二甲双胍(n=票584码)西格列汀+二甲双胍(n=5际88)低血糖P<0.0吹010102030405052周低血糖辉发生率(%)第52周LSM的组间差怀异(95%涂CI)惠:体重差值=–2.5伞kg大[–3.皱1,–棵2.0]米(P<0.毙001秘);第52周LSM自基线鞠的改变:格列吡嗪:+浮1.1婚kg别;西格列恒汀:–1蔑.5k企g(P<0.迈001轰).Nau毯ck麦et秆al.狱Di幼abe啄tes阵Ob枣es言Met痛ab.纱20厚07;妨9:1报94–街205.52周西格列泽汀与格列宁吡嗪的比势较研究西格列汀(捷诺维)低血糖发吵生率显著倾低于格列吡嗪DDP-钉4抑制剂降糖药物功与低血糖

代谢状态降糖药餐后高血糖α糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、短效常规胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖双胍类、长效磺脲类、格列奈类、长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗双胍类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂胰岛素缺乏磺脲类、格列奈类、胰岛素根据糖驰代谢情座况选择拥药物ESC/榆EASD敏Eur热Hea词rtJ受200政7;28箩:88-手136.一天之中连多数时间拖都处于餐叶后或吸收赏后状态治疗措脖施要兼捉顾餐后鸦和空腹担血糖Diab妄etes糟Car损e20雀09;妄32(晚Supp竞l2)端:S1凤99早餐中餐晚餐0点4点早餐餐后状卵态餐后吸舰收状态空腹状迈态降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA

7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPPNS吡格列酮PROactive

次要终点心血管事件风险降低罗格列酮DREAMNS罗格列酮ADOPTNS罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险各种降遇糖药与框心血管轧受益胰岛素促吐泌剂与缺芳血预适应愈（IPC）胰岛B细胞ATP敏感钾样通道-SUR屿1胰岛素促然泌剂的药悉理作用是章使SUR关闭心肌、血始管平