肺孢子菌肺炎诊治

肺孢子菌肺炎诊治概述肺孢子菌肺炎(Pneumocystispneumonia,PCP)的病原菌为人肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci，PC)，多见于严重免疫缺陷患者，如HIV感染/AIDS、恶性肿瘤、白血病、器官移植患者，合并结缔组织疾病也是高危人群，无任何免疫缺陷基础的也有患病报道。历史回顾1909~1980年一直被归类为原虫。1988年，DNA分析发现PC为一类缺乏麦角甾醇的真菌。2002年，感染不同哺乳动物的PC在DNA水平上存在差异，感染人的PC正式更名为耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjiroveci，PC），中文名为人肺孢子菌，引起的肺炎称为肺孢子菌肺炎（PCP）。1981年以来，PCP以成为AIDS患者最常见的机会性感染；是AIDS致死的主要原因；在美国、澳大利亚及欧洲，PCP作为艾滋病标志性疾病，超过85%的HIV感染者一生都会受其影响。生活史耶氏肺孢子菌为单细胞性，发育过程经历滋养体、囊前期、孢子囊三个阶段；包囊为感染型，滋养体为繁殖型；自然界中存在的孢子囊被吸入肺内，孢子从孢子囊释放出来，形成滋养小体，小滋养体逐渐增大为大滋养体，经二分裂、出芽和接合生殖进行繁殖。病理生理人肺孢子菌经呼吸道吸入后感染机体I型肺泡细胞,在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬细胞的吞噬作用和T细胞免疫反应可将其成功清除,而在免疫功能严重受损的宿主则人肺孢子菌可不断增殖,使肺泡腔内充满菌体及泡沫状嗜酸性物质,致肺间质增厚、氧交换障碍,最终可引起肺间质纤维化。临床表现主要症状为咳嗽、常为刺激性干咳，后期有少量粘液痰；发热、多为持续性高热；呼吸困难进行性加重。咳嗽、发热及呼吸困难称为PCP“三联征”，是PCP的典型临床症状。体征：肺部无明显阳性体征或闻及少许散在湿罗音。症状和影像学的严重程度与体征不一致为PCP的典型临床征象。胸部影像学两肺弥漫性网状、小结节间质性浸润征象，双肺弥漫性斑片状磨玻璃样影，始于肺门向外弥漫呈蝶形磨玻璃样影。10％～40％的早期PCP患者胸片表现正常或接近正常。胸片：双肺对称性、以肺门为中心网状结节病变双肺对称性、以肺门为中心渗出性病变胸部CT：胸部CT的典型表现①间质性病变影,小叶间隔增厚;②磨玻璃样影,片状、大片状模糊状影,不掩盖血管纹理;③马赛克样影,斑片状磨玻璃样影及网络状影相间存在;④常累及双肺,呈弥漫性及对称性分布,肺尖及肺底少有病变累及双肺对称性、以肺门为中心渗出病变胸部CT的不典型表现（约占患者的10%）①病变不对称性,累及肺尖及肺底部;②肺叶、段或孤立性病变;③肺囊性或蜂窝状空洞;④胸腔内淋巴结肿大和/或少量胸腔积液;⑤可并发间质性肺气肿、气胸或纵隔气肿。实验室检查白细胞计数正常或减少血清乳酸脱氢酶(LDH)上升动脉血氧分压及氧饱和度下降实验室尚不能对PC进行培养,主要通过涂片银染色镜检。PC主要在肺泡内繁殖,滋养体附着肺泡上皮细胞,进入支气管多为包囊；因此,难以检查到滋养体,多仅发现包囊。PCP的临床及实验室检查均不具特异性,故其确诊有赖于病原体的检出。病原学诊断通过痰液排出菌量少,加之患者无痰或少痰,因此痰的PC检出率低,一般痰液检查达不到诊断要求。诱导痰可提高痰检的阳性率,由于规范操作不一,阳性率可为15%～90%。支气管灌洗液(BALF)是确诊PCP的基础方法，BALF检查的阳性率可达86%～96%。施行经支气管镜或经皮针刺肺活检(TBLB),在组织切片中检查PC,其结果与BALF法接近,阳性率达90%～95%,BALF及TBLB联合检查,阳性率可接近100%。分子生物学检测以PCR为基础的基因诊断技术可有效检测标本中的PC的DNA,且不受PC的形态及生活时期的限制,诊断的敏感性及特异性高。可采用BALF、痰液、诱导痰液、口咽部洗涤液、鼻咽部吸引液、血清或血液等标本进行检测。血清免疫学检测检测方法有ELISA、间接荧光试验、免疫印迹试验等检测血清的抗PC抗体。由于AIDS患者免疫缺陷,产生抗体的能力低,而正常人群抗PC抗体阳性率为50%～60%,因而血清免疫学对PCP的诊断价值不大。药物治疗PCP是有特效药物治疗的,成功治疗的关键是早期诊断,即时治疗。患者若出现PCP的临床征象及中、重度低氧血症,宜尽早进行经验性治疗。复方磺胺甲基异恶唑(SMZco,复方新诺明)

SMZ和TMP的复合制剂。疗效确切,且较为经济,服用方便,为治疗PCP的首选药物。对于高度怀疑而未明确者，也是首选的试验性治疗药物。作用机理为阻断PC的叶酸合成。规格：片剂：含SMZ0.4g、TMP0.08g；针剂：2ml(含SMZ0.4g、TMP0.08g)。通常成人的治疗剂量为SMZ70～100mg/(kg·d),TMP15～20mg/(kg·d),疗程3～4周。通常用SMZCo2片,3次/d。治疗AIDS的PCP有效率为80%～95%,而非AIDS的PCP有效率为60%～80%。尽管该药物的不良反应较严重,可产生胃肠道症状、肝功能损害、血液系统反应、发热及皮疹过敏反应等,但疗效明显优于其他药物。磺胺类药物可诱导PC的二氢蝶呤酯合成酶发生突变而对该药产生耐药。复方磺胺甲基异恶唑(SMZco,复方新诺明)

最先用于治疗PCP的药物,可能通过抑制二氢叶酸还原酶，与染色体外的DNA结合并抑制其复制以及抑制RNA聚合酶等发挥治疗作用。常见的不良反应包括:低血压、心律失常、低血糖和肾损害，副作用发生比例高达80%。临床疗效与SMZco相近,但由于潜在毒性大,不良反应发生率高,主要用于因SMZco的不良反应或治疗无效的患者,常常作为二线治疗方案。喷他脒（戊烷脒，pentamidine）克林霉素联合伯氨奎

（clindamycin/primaquine）目前的机制尚不清楚,可以作为不能耐受或磺胺和喷他脒治疗失败的三线选择；对艾滋病患者合并的轻、中度PCP治疗有效率达90%以上，3周为一疗程；其常见的不良反应为皮疹、发热、粒细胞减少症、胃肠道反应卡泊芬净/米卡芬净为棘白菌素类抗真菌药物。抑制β-(1,3)-D-葡聚糖的合成导致细胞壁完整性和渗透稳定性的破坏及细胞溶解,为抗PC的机制。目前已有人应用卡泊芬净治疗婴儿型PCP、器官移植后PCP、老年人PCP,取得了较好的疗效。备选方案甲氧苄啶-氨苯砜（dapsone）、阿托喹酮（atovaquone）、三甲曲沙（trimetrexate）等也可以作为PCP治疗的备选方案，用于SMZ-TMP禁忌、不耐受或治疗失败的中、重度PCP患者。糖皮质激素对于中、重度PCP（PaO2<70mmHg或肺泡-动脉血氧分压>35mmHg）患者,在抗PCP治疗开始同时或72h内应开始糖皮质激素治疗。可缓解缺氧,改善症状,减轻肺纤维化,并降低磺胺药物治疗的不良反应,从而改善患者的预后。目前专家共识建议：泼尼松40mgBidd1-5，20mgBidd6-10，20mgqd至疗程结束；如静脉使用甲泼尼龙，用量为上述泼尼松的75%。给予PCP治疗后，影像学吸收晚于临床症状改善。胸片:双肺间质纹理