2020肝细胞癌免疫治疗现状

2020肝细胞癌免疫治疗现状（完整版）肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的病理类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。早期HCC可以通过手术或消融治疗，但对于晚期HCC，可用的治疗均为姑息性治疗。目前大量的研究支持免疫疗法应用于HCC。本综述将讨论免疫检查点抑制剂（ICB）在HCC中的应用现状。ICB在晚期HCC的疗效目前已有几种ICB在针对晚期HCC的1、2和3期临床试验中进行了验证。ICB单药治疗的缓解率（ORR）为15%-23%,联用靶向治疗或其他ICB的ORR可达到30%（表1和表2）。其中研究显示，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在HCC中具有持久的抗肿瘤反应。CheckMate040研究显示，在经索拉非尼治疗的晚期HCC中，单用纳武利尤单抗的ORR为18.7%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR为33%;中位总生存期（OS）分别为15个月（单用纳武利尤单抗）和23个月（联合用药）。KEYNOTE-224研究显示经索拉非尼治疗的晚期HCC中，帕博利珠单抗的ORR为17%,中位OS为13个月。表1ICB在晚期HCC疗效观察的部分1/2期试验

SaiM^eTreaEfwiaitfMo.palients)qMen力图）OftR(K)TTP/PFSPmQg.moMcihoChernpyIri门炼EbKihaueiryel.aL1Cr-fleenjietal/S^flqroNivolimab(SO)012.5hNR/NR阻后lEI-KtioueirK哦乱1。「配电M电3JSacgroeralNivsiurnab(182)100l»,7bN町NRAppr-oxiiri^tely15WMlMrq地涌jMJLT如明/端打（4Q）93.5】胪mp.713.1EtiuElxlJ2131gP^fnhr^lizumib(ld-4)IMJ产，.郭19Hr9酬eta.J叩02。Camrelizumab(217)72.S14.711NR/2.113.BC口mbi门白t>o<itherapytr诘后KW。elan,1'2C1?Du■■gluma。*iUnem^lirnunMib75.0对NE州RNRYauelaL52019Ni^Diimab十IpIFEJmab(148产的IMR/NH12.5-22.fiL^etal,"1019AtezoUzumati*bev^cizumab0孩蜘7317.1LKVtSI.1'2019Atezolizumati*bevacizmnnann批打。1讨"冲悟奥020vt171H阳5石㈠34WO.55tmCL0.4D-0.74];P=.G1NR2019Pwbroliiumnb晓冏力tinil)(67)652.2dLLW9"20.41020Nlvoiufniib*ubiwntilnlb 电心国呜㈠冒拓14vs坤峋5MHIW6JB21.5us惘niYc.iBrab+ipilimurn疝・Giliaz=intiitS-miaiate（3Sii缩写：NR,未报告；ORR,总体缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；TTP，出现进展的时间。a仅包括样本量35例以上的试验；b根据实体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1.16；c具有3种不同给药方案的三臂；d根据修改后的RECIST。尽管1/2期研究获得了阳性结果，但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在随后开展的针对晚期HCC的2项3期随机试验中未达到预定的主要终点。第一项是CheckMate459研究，其比较了纳武利尤单抗和索拉非尼在晚期HCC中的疗效，未达到预定的OS主要终点事件。但纳武利尤单抗的中位OS较索拉非尼有所延长（16.4vs.14.7个月）；纳武利尤单抗的ORR是索拉非尼的2倍（15%vs.7%）,且4%的纳武利尤单抗患者完全缓解;纳武利尤单抗的安全性和生活质量也明显高于索拉非尼。另一项是KEYNOTE-240研究，其在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中比较了帕博利珠单抗与安慰剂的疗效也未达到预定的OS主要终点事件。结果显示，帕博利珠单抗组的OS长于安慰剂组（13.9vs.10.6个月；

HR=0.78;P=0.02），中位无进展生存期（PFS）为3.0vs.2.8个月（HR,0.78;P=0.02）；与安慰剂相比，帕博利珠单抗具有良好的耐受性且能改善ORR（18.3%vs.4.4%）。KEYNOTE-394为正在进行的针对亚洲患者的3期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗和安慰剂在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效。ICB单药治疗的失败提示其可能需要联用其他药物以增强其疗效。在一项3期试验中，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联用贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）的中位OS（不可估计vs.13.2个月；HR=0.58;P<0.001）和PFS（6.8vs.4.3个月；HR=0.59;P<0.001）均明显优于索拉非尼（表2）;联合治疗组的安全性也更好，治疗相关的3、4级不良事件更少。表2ICB在晚期HCC疗效观察的部分3期试验prilU同n Mii reuHs加心川影UyWi-djaimIi^italun由“iurTjiuhjIHiiJuTUD^LIrt明L47in»0BS|0.7^1.02：-]5«riT%|RE£lSTvL1)FHDIEIL,BaCOOllMbMAKH-盟巾皿门阖匕■bmJ；: riKEi4HHm■6U傅钟口用<J»lbXRKWJSMESTVLLkm澜xi壮MnEtisijJ就壮而i强miHfkFiin.hl尸 工哨(>i1iT3£jimab|上网n]XDwLQAmo金y ].0n2.t4DQFK和期岫中©J.血物 闺r.1.11^他第”14%缩写：HR,危险比；mRECIST，修改后的实体瘤反应评估标准；比，未估计；NR,未报告；ORR,总体缓解率；OS，总生存期；PFS,无进展生存期；RECISTv1.1,实体肿瘤的反应评估标准1.1版；TRAE,治疗相关的不良事件；TTP,出现进展的时间。上述数据表明，联合治疗可以提高免疫疗法在HCC中的疗效，但哪种组合对HCC最优仍有待进一步研究观察。目前亟需寻找预测性生物标记物来对患者进行选择。治疗反应的潜在预测因子基于生物标记物的患者选择有助于最大程度地发挥免疫治疗的疗效，并减少可能无法从ICB获益甚至受到伤害的患者。目前研究提出了几种潜在的生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和特定基因组的改变。在非小细胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表达通常用于患者分层。但在HCC中，肿瘤组织的PD-L1表达（临界值1%）对纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的反应无预测作用。在部分患者中，联合阳性评分（CPS）与对帕博利珠单抗的反应和PFS相关。高TMB和高微卫星不稳定性可能增加ICB反应的可能性。在HCC中，TMB普遍较低，目前的研究数据不支持其作为生物标志物来预测ICB反应。同样，微卫星不稳定性在HCC中比较少见。有研究提出Wnt/p-catenin信号可作为免疫疗法耐药性的潜在生物标志物，但尚需前瞻性研究证实。综上所述，基于生物标志物选择患者给予ICB治疗可能会增加持久缓解率的可能性，但尚无确定的生物标志物应用于HCC。根据目前的临床证据，结合多个因素（遗传和微环境）的预测模型可能比单个生物标志物更能预测免疫疗法的反应性。肿瘤微环境（TME）TME中几种免疫细胞和基质细胞直接或间接协调抗肿瘤免疫性。肿瘤浸润的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了ICB的反应。此外，自然杀伤细胞具有直接识别肿瘤细胞的能力，并且还有助于抗肿瘤免疫性。肿瘤相关的内皮细胞和异常的血管系统阻碍了免疫效应细胞的运输，同时促进了免疫抑制细胞的募集。肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的乂1表型具有抗肿瘤活性，而M2表型则有免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。癌症相关的成纤维细胞通过抑制T细胞功能和细胞外基质的分泌来促进免疫抑制。上述每一个成分都可能成为免疫抑制性TME的潜在靶标。本文重点讨论两种HCC特有的免疫抑制途径，即VEGF和TGF-B信号途径。01靶向VEGF途径HCC是一种高度血管化的肿瘤，目前的研究结果支持VEGF途径介导了HCC的进展。除促进血管生成外，VEGF还可以直接影响髓样和淋巴系免疫细胞；在不同类型肿瘤中促进免疫逃逸；直接和间接抑制细胞毒性T淋巴细胞的浸润和功能，并增加肿瘤内CD8+T细胞PD-1的表达。抑制VEGF后不仅影响血管系统，还影响HCC的免疫性TME，但目前研究结论不一。另一方面，VEGF治疗引起的血管过度修剪可增加肿瘤缺氧并通过促进免疫抑制来抵消这些作用。此外，抗血管作用可影响药物向肿瘤的递送，因此可能降低抗VEGF药物本身或联用的ICB的疗效。合理剂量的抗VEGF药物可以使功能异常的肿瘤血管正常化，而非引起过度的血管修剪，并可以改善肿瘤灌注，减轻肿瘤缺氧及增加全身治疗药物的输送，该观点得到越来越多临床数据的支持。当通过CD4+和CD8+淋巴细胞引起免疫应答时，ICB本身可能使血管结构和功能正常化。此外，低、血管正常化剂量的抗VEGF药物联合免疫治疗在临床前和临床试验中均显示出疗效。目前有几项试验正在观察抗VEGF联合ICB在HCC中的疗效(表3)。最近报道的IMbrave1503期研究中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗较索拉非尼单药治疗更能改善晚期HCC患者的OS和PFS，该方案目前正在另一项3期研究(IMbrave050)中作为切除或局部消融后的辅助治疗措施。此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗目前正在一项3期试验中进行检测，数据即将出炉。

综上所述，抗VEGF/VEGFR疗法在靶向HCC免疫性TME的作用得到证实。多酪氨酸激酶抑制剂(mTKI)的疗效可能取决于剂量和药物。最新的临床数据支持使用低、血管正常化剂量的抗VEGF药物，但在HCC中仍需大型研究进一步证实。尽管存在机制上的复杂性，但鉴于抗VEGF联合ICB是HCC的新治疗标准，未来的治疗方法仍需在这种新的治疗方法上进行改进。表3正在进行的抗VEGF(R)靶向方法联合ICB在HCC疗效观察的研究Drug(anrchririjm)Fhmu,Ktli叫Primaryrnjp^ittPtumaryctmplrfin<iULmic肥TEirfinrtiiH酊网曲中FAL11而点忖0 总Pig门3MlMt(jG202CNCTQV!5^1W*durwLmat(f:D--linAb；+bevacmmwb(VfGFmfttJrtTACE*岷曲衬HitiasE<irrt^rrrediateIAFSCU2O21耻16h的5产F.-：iiHe.i?urliJi(P9-]rriAJi)*山川山由(IKI)larafcnib(IK)Flii'TiKIrrfltvril'tfKlJ监PF5QJ2Q21NCTnU7G47<ilblDurvUumabfPO-LLirAb)+/beMazizumaa(VEGFniAb}v5iilaCfllx>FlMee3Peart^adjuvantrRFSQ22O22NCT0JB4742^?FTeinbj4liZLi!ll^hCPD-lmAh；<-Lenrv口£咕必0KI)屿lenwtiirnt>(TK!l)Me3raijhfarKe(iQ33D22Ncm"i'的料■UczQlizumabtPD-LLmAb)*bcvacizurriab[Vt-Gl-irtAG)唱 5111网illJM电Mhost3.cart'yadjuvantIRFSQ1JO23NClO+LOiffifi^NrvcIii-irJh*]通话必力让叫'口"Mlib/k>|HUriTnihFife工才rtv/HPii<k5Q32021MCTIUBg：%产luniabiniAUj+MMinib(IKI？vsIrrimi11hhiIii；TK;I)闲use12fladvancedMS的1NC10404465Is*的itilim曲(PD-lHlAb)■I四却51VT£「ifAM6sorafenib(TKQHwu2/3,澜w如fedgORE白4&号MCTQJ彩4相炉7CarrfEdzunut!■叩日：巾由orFOLFOX4oMEMOXHtlXE2SafetyC112O18ncrojoszBfis^百川iUm油iPD-imAJD)鼻血咽:沾心卜同鹏川时明(TKI)Fft«ezqsjwm3H?.HFrtj0430131N口me门昨―NiwIutiA^O-Im助卜加冏里ribfTKi)Fte5e2radl¥arKetlMTD.ORR012020NCT0343M?l,DT3-lpaliirnjb£PD-lENbJ4LerwwtlnlD(TKl?*5y做difm:hera[Fp-Pt用E4m彳HEU&ihg昨5Q4WQ帆JWNW?伊」Nrvcluni^p3-1m^tj)+Iciwtinib(TICI)PlKHt?.a^anrcd)讥saFetyQ32ft21NCT0334L2O1tj^tezDllzunwb(PD-Lln。昌B)*b^/adzumat!(VE-GFmAb)F耶酩门用西启熙电口丽JRQ4^021NCTt!4ILB&071?4HAICi-c.amrdizLirab(PD1nnAh)+乖口加上仃如F1Khc2faidantcdWJRQ42C21NCT04LS1K9™驯millrn曲(PD-lmAU)*l.^fi¥aUnlb(rKI)Me2『aM"*笛Mil?Qi2022NCTQ4.Q42W5^TACE+。邮浦iLrnat6JfliAfr)*施1百加的汕[W£GF他皿Mh喇口.iM由而用蜡恒帆。a。%力算自M各面白PFSQ42^22NCTQJ937B3OW[丽e.iwM(P£b-1inAti)*3间iflib(IKl)RIuse1/1,adian匚edOSQi2018NiqnwM球g"他1而力向加岫(PD4inAb)* (IKI)F1i*t1/2,4dwiiitedO^RQ32G2CMCT口稣ipaiiniiitKPD-1rn昌坨寸sc「»Qn・b>；TKI]Ftoc1/i.advancedpfS,safetyQ4阳CHtnuciE珈g"Dlii'Maliifll^bfPO-llfl'Ab)^WW5Mrnfr(TKI)FUilkp1/2.M“nE为MyQ32021NC0力/眄］严mAJb)trecjDr4lenib(IKlJHue廿工advancedSafetyQ4上设2NCTOttJMJ^pQfrb0鹏沟町成伊口-1卸助户Mm就in也［TK力lr^di^nn<od5j忤郎QRR,DORNCTQJPQ&^e51Spa曲zummii(PD-lnAb)i-sorafenib(TKI)FUbseLmMrodSafetyQI2020NCTOJ3ES+40MNrvClulUfcfP31mAij)4KHliWtlnib(IKI)FIwplr^ilvarxi；*d5』1砒yQ?3410NCTDi45B.922^RcrrtFflLlEumab(PP\1rruMi]regorJfwiib(IKI)用就七1.advancedSafetyQK®加NU(B34?用产NMlu4PQ-1m心J，qMzj11tlimU《TKI)Fn苦eLeai-fyi弊皿国1$alety.conn口陀Han孤加22HUB邙+纲6"

缩写：DOR,反应持续时间；FOLFOX4，氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利粕；GEMOX，吉西他滨和奥沙利粕；HAIC，肝动脉输液化疗；mAb，单克隆抗体；MTD，最大耐受剂量;ORR，总体缓解率；OS，总生存率；PD-1,程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡蛋白配体1；PFS，无进展生存期；Q，季度；RFS，无复发生存期；TACE，经动脉化学栓塞；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；VEGF（R）,血管内皮生长因子（受体）。02靶向TGF-B途径TGF-B途径在肝脏组织中具有复杂的功能，与HCC的发生密切相关。TGF-B在肿瘤的发生发展中具有双重作用，而TME的几个成分（包括成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质成分）可能介导了该功能。此外，TGF-B还可以调节肿瘤的免疫逃逸；其促纤维化作用可以间接地促进免疫抑制；它还与免疫治疗的耐药性有关。综上所述，抑制TGF-B可能会重组TME以增强ICB疗效，尤其是在TGF-B信号被激活的HCC中。一项2期试验观察了TGF-B受体1激酶抑制剂galunisertib单用或与索拉非尼联用在晚期HCC中的疗效，结果显示出可以接受的安全性和延长了生存期，尤其是循环 TGF-0下降的患者。galunisertib联合纳武利尤单抗目前作为二线治疗在一项2期试验中正在进行研究。此外，一项1期研究正在观察NIS793（抗TGF-0抗体）联合spartalizumab（抗PD-1抗体）在包括HCC在内的晚期癌症患者中的疗效。除了直接靶向TGF-B外，TGF-0活性的下调还可以通过血管紧张素II（AngII）/AngIII型受体（AT1R）抑制剂来实现。阻断AngII