特发性震颤专题知识专家讲座

概述：特发性震颤(essentialtremor，ET)又称家族性或良性特发性震颤，是常染色体显性遗传以多头、两上肢尤其双手姿势性或动作性震颤为临床惟一表现常见运动障碍性疾病。当前认为，年纪是ET主要危险原因，患病率随年纪而增加。任何年纪均可发病，但多起始于成年人，有文件报道男性略多于女性。起病迟缓，迟缓进展或长久不进展。特发性震颤专题知识专家讲座第1页流行病学：特发性震颤在普通人群中发病率为0.3%～1.7%，而且随年纪增加而增加。大于40岁人群中发病率增至5.5%，大于65岁人群中发病率为10.2%。男女之间发病率并无显著差异。有文件报道芬兰40岁以上人群患病率为5.55%，70～79岁为12.6%；美国密西西比州70～79岁人群患病率是40～69岁人群10倍。特发性震颤专题知识专家讲座第2页ET又称为家族性震颤，约60%患者有家族史，展现常染色体显性遗传特征。在65～70岁前出现外显。Gulcher等发觉本病致病基因位于3q13，称为FET1，Higgins等将致病基因定位于2p22～25，称为ETM或ET2，发觉ETM可能是三联体重复序列。也有报道本病患者性染色体有异常，少数男患者出现XXY和XYY。家族性ET临床表现多样性提醒可能存在遗传异质性，预示可能会发觉新基因位点。特发性震颤专题知识专家讲座第3页然而特发性震颤也有许多散发病例，散发病例临床表现和发病规律基本上与家族性震颤相同，但家族性震颤发病年纪比散发病例为早。所以在特发性震颤遗传基因还未清楚之前，无法将家族性震颤从特发性震颤中分出去。特发性震颤专题知识专家讲座第4页发病机制：本病病理学未发觉有异常结构性改变，其发病机制也还未完全清楚。当前研究认为，特发性震颤(ET)由中枢神经系统内散在网状结构或核团异常振荡所致，起搏点定位迄今不清。依据试验证实，以致颤剂骆驼蓬碱(harmaline)注入齿状核已被破坏模型猴，可诱发酷似ET震颤；如损毁下橄榄核，则此药品诱发性震颤消失，所以认为，ET可能与橄榄-小脑-红核径环内单胺递质平衡障碍相关。特发性震颤专题知识专家讲座第5页临床表现：1.经典特发性震颤在儿童、青少年、中老年中均可发觉。对起病高峰年纪有两种观点。一个认为起病年纪分布为双峰特征，即在20～30岁和50～60岁这两个年纪段；另一个观点认为特发性震颤极少在少年发病，伴随年纪增加发病人数增加，平均起病年纪37～47岁。特发性震颤专题知识专家讲座第6页2.ET惟一症状就是震颤，偶有报道伴有语气和轻微步态异常。主要双侧上肢对称起病，也可单侧上肢起病。常向上发展至头、面、舌、下颌部。累及躯干和双侧下肢者少见，仅在病程晚期出现，而且程度比上肢轻。主要表现为姿位性震颤，可同时含有运动性、意向性或静止性震颤成份。震颤可能在指向目标运动中加重。震颤频率为4～8Hz。起病时频率为8～12Hz，伴随病程和年纪增加，频率逐步降低，幅度逐步增加。特发性震颤专题知识专家讲座第7页经典症状是手部严重姿位性震颤,手节律性外展，呈内收样震颤和屈伸样震颤，旋前旋后样震颤(类似于PD)十分少见。书写字可能变形，但不会表现为写字过小。另一个常影响部位是颅颈肌肉群。头部、舌或发声肌均可累及，表现为头部震颤，包含垂直“点头”运动和水平“摇头”运动。软腭、舌震颤会造成发声困难。特发性震颤专题知识专家讲座第8页3.震颤在发病10～20年后会影响精细，至发病后第6个10年到达高峰。86%患者至60～70岁可影响社会活动和生活能力，包含书写、饮水、进食、穿衣、言语和操作。震颤幅度越大，对活动能力影响也越大。震颤对性别影响无差异。特发性震颤专题知识专家讲座第9页4.许多原因都能够影响震颤，饥饿、疲劳、情绪激动和温度(高热、热水浴)等会加重震颤。在睡眠时缓解，也有个别报道在浅睡中依然连续存在。ET患者对乙醇(酒精)反应是特征性。许多患者即使只摄取少许乙醇(酒精)就可降低震颤。42%～75%患者饮酒后震颤减轻，但只是暂时，普通维持2～4h，第二天震颤反而加重。极少有报道乙醇(酒精)对其它类型震颤有类似作用，乙醇(酒精)是经过中枢起作用。特发性震颤专题知识专家讲座第10页5.特发性震颤能够伴发其它运动障碍疾病。在ET患者中，PD发病率比正常对照人群高得多，在大于60岁ET患者中，PD危险度是同年纪组随机人群24倍。Lou和Jankovic曾报道过350例特发性震颤，其中20%同时伴有帕金森病。故认为ET可能是帕金森病一个主要危险原因。姿位性震颤在包含帕金森病在内许多运动障碍疾病中很常见，甚至是早期惟一症状。一些患者出现姿位性震颤多年后发展为帕金森病，ET中帕金森病发病率更高，这其中可能有特殊亚群.特发性震颤专题知识专家讲座第11页并发症：部分特发性震颤老年患者有言语障碍。ET患者存在肌张力障碍者占6%～47%。姿位性震颤在肌张力障碍中也很普遍，尤其是书写痉挛。而在肌张力障碍中，有7%～23%伴发特发性震颤。痉挛性斜颈常伴有头部和躯干震颤表现。在ET家族中，少数组员还能够发觉其它运动障碍性疾病如抽动-秽语综合征和不安腿综合征。特发性震颤患者中存在经典偏头痛情况很普遍，另外也有伴恶性高热报道。特发性震颤专题知识专家讲座第12页试验室检验：血电解质、药品、微量元素及生化检验，有利于判别诊疗。其它辅助检验：

1.CT、MRI检验、正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)，对判别诊疗有意义。

2.肌电图(EMG)可统计到4～8Hz促动肌-拮抗肌同时化连续发放活动，震颤发作期间募集相中新募集运动单元有异常高瞬间20～50Hz放电频率。

3.基因分析对确诊一些遗传性肌张力障碍疾病有主要意义。特发性震颤专题知识专家讲座第13页诊疗：依据患者经常出现姿势性和(或)动作性震颤，饮酒后减轻，有家族史，不伴神经系统其它症状体征，应考虑ET可能。1.震颤临床分级

1996年美国国立卫生研究院(NIH)特发性震颤研究组提出震颤临床分级为5个等级。

0级：无震颤。

Ⅰ级：很轻微震颤(不易发觉)。

Ⅱ级：易发觉幅度不到2cm无致残性震颤。

Ⅲ级：显著幅度2～4cm部分致残性震颤。

Ⅳ级：严重幅度超出4cm致残性震颤。特发性震颤专题知识专家讲座第14页2.特发性震颤诊疗标准美国运动障碍学会及世界震颤研究组织提出特发性震颤诊疗标准。

(1)关键诊疗标准：

①双手及前臂动作性震颤。

②除齿轮现象，不伴其它神经系统体征。

③或仅有头部震颤，不伴肌张力障碍。

(2)次要诊疗标准：

①病程超出3年。

②有家族史。

③饮酒后震颤减轻。特发性震颤专题知识专家讲座第15页(3)排除标准：①伴其它神经系统体征，或震颤发生前很快有外伤史。②由药品、焦虑、抑郁、甲亢等引发生理亢进性震颤。③有精神性(心因性)震颤病史。④突然起病或分段进展。⑤原发性直立性震颤。⑥仅有位置特异性或目标特异性震颤，包含职业性震颤及原发性书写震颤。⑦仅有言语、舌、颏或腿部震颤。判断(1)主要症状：必须全部具备。(2)次一项要症状：需具一项或并有以上。(3)存在排除症状之一者，95%非ET。特发性震颤专题知识专家讲座第16页Raulakorpi诊疗标准1.年纪>40岁，<70岁；2.含有四肢、头部为主姿位性震颤伴或不伴轻度意向性震颤；3.家族中有一样震颤者，支持本病诊疗；4.饮酒往往使震颤减轻；5.除外其它疾病引发震颤。特发性震颤专题知识专家讲座第17页Marsden诊疗标准1.四肢或/及头部姿位性震颤，伴或不伴轻微意向性震颤；2.除外帕金森病、小脑疾病等可引发震颤全身性或神经系统疾病；3.未使用过可能引发震颤任何药品；4.震颤频率为5～8Hz；5.酒精和β-受体阻滞剂能使震颤减轻；6.有阳性家族史。特发性震颤专题知识专家讲座第18页判别诊疗：特发性震颤判别诊疗十分主要，主要与以下疾病判别。1.帕金森病帕金森病多在老年发病，所以许多特发性震颤被误诊为帕金森病。特发性震颤患者合并PD几率高于普通人群，说明二者虽是两个独立疾病，但可能存在一定联络。PD震颤以静止性为主，可合并动作性震颤，常伴动作迟缓、强直、步态异常和表情少等.特发性震颤专题知识专家讲座第19页2.甲亢和肾上腺功效亢进引发生理亢进性震颤，对肢体施加较大惯性负荷时，震颤频率可降低1次/s以上，特发性震颤无此表现，可伴食欲亢进、多汗、心率加紧、体重减轻、神经兴奋性增高和甲状腺肿大等甲亢表现，伴满月脸、向心性肥胖、高血压和多血质等肾上腺功效亢进表现。特发性震颤专题知识专家讲座第20页3.直立性震颤表现站立时躯干和下肢姿势性震颤，可累及上肢，伴体态不稳和小腿痉挛(肌肉高频强直收缩所致)，坐下或仰卧后缓解，行走时减轻。家族性姿势性震颤患者合并直立性震颤几率较高，PET检验二者都有双侧小脑、对侧豆状核和丘脑功效异常，提醒二者可能存在一定联络。与特发性震颤相比，直立性震颤频率(14～18次/s)更加快，用氯硝西泮(氯硝安定，clonazepam)、加巴喷丁(gabapentin)可显著缓解。特发性震颤专题知识专家讲座第21页4.小脑传出通路病变主要是小脑底核及结合臂病变，表现上肢和下肢意向性震颤，常伴其它小脑体征如共济失调等。5.中毒或药品引发震颤通常为姿势性震颤合并运动性震颤，也可出现静止性震颤和意向性震颤，取决于药品种类和中毒严重程度。多数震颤累及全身，节律不规则，可出现扑翼样震颤，伴肌阵挛。特发性震颤专题知识专家讲座第22页6.皮质震颤为不规则高频(＞7次/s)姿势性和运动性震颤，常伴运动性肌阵挛。电生理检验可发觉巨大致感诱发电位及体感反射增强。7.红核及中脑性震颤是静止性、姿势性及意向性震颤混合体，震颤频率2～5次/s。通常由红核附近病变(脑卒中或外伤)引发，影响一侧黑质纹状体及结合臂通路，造成对侧肢体震颤，本病常伴脑干和小脑病变其它体征。特发性震颤专题知识专家讲座第23页

阿普唑仑最大剂量

3mg/d,分次服

治疗药品治疗

心得安(propranolol)40~120mg,分2次

阿罗洛尔(arotinolol)10mg,3次/d

扑痫酮,50mg/d开始,

每2周增加50mg/d

有效剂量100~150mg,tidß-受体阻滞剂镇静剂手术治疗丘脑损毁术丘脑深部电刺激(DBS)特发性震颤专题知识专家讲座第24页治疗：大多数特发性震颤患者仅有轻微震颤，只有0.5%～11.1%患者需要治疗，症状显著者可采取以下治疗办法：1.酒精多数患者少许饮酒后震颤可暂时显著缓解，但随时间延长可能需加大饮酒量才能取得相同疗效，提议患者餐前或参加社会活动前少许饮酒以减轻震颤。特发性震颤专题知识专家讲座第25页Marshall(1968)首先提出应用β-受体阻滞剂治疗ET。Sevitt(1971)汇报可经过阻断外周β2受体起作用，普萘洛尔(心得安)能减轻震颤幅度，对震颤频率无影响，需长久服用。但对声音和头部震颤疗效差。在特定情境下震颤显著者可暂时应用，30～90mg，分3次服；或用阿罗洛尔10mg，3次/d。普萘洛尔相对禁忌证包含：未得到控制心功效衰竭；Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞；哮喘等支气管痉挛疾病；胰岛素依赖性糖尿病；用药期间监测脉搏和血压，脉搏保持60次/min以上通常是安全。2.β-肾上腺素能阻滞药特发性震颤专题知识专家讲座第26页3.止痉和安定剂(1)扑痫酮：又称扑米酮(primidon,PRM)或麦苏林(mysoline)，1952年被列为抗痫药，O’brien(1981)等首先用于治疗20例ET患者，12例取得显效，6例因不良反应被迫终止。可减轻震颤幅度，不影响震颤频率，机制不明，用于减轻手震颤，对头部、舌震颤疗效不佳。ET患者对此药常很敏感，自小剂量50mg/d开始，每2周增加用量50mg/d，直至有效或出现副反应，通常有效剂量100～150mg，3次/d。为提升用药顺应性，降低嗜睡副作用，提议睡前服用。20%～30%患者服药后出现眩晕、恶心和姿势不稳等急性副反应，作用暂时，可逐步缓解，不影响继续用药。特发性震颤专题知识专家讲座第27页(2)抗痫药加巴喷丁(gabapentin)：用于特发性震颤治疗仍有争议。即使数项开放研究提醒gabapentin能有效减轻震颤，但一项双盲对照研究未发觉它比抚慰剂疗效更加好。(3)神经安定剂：惯用苯巴比妥、地西泮(安定)等。最近研究认为氯硝西泮(氯硝安定)可能有很好疗效，副作用主要是嗜睡。焦虑能够加重震颤，所以推测治疗机制可能与中枢镇静作用相关。特发性震颤专题知识专家讲座第28页4.肉毒毒素A(BTX-A)可有效减轻肢体、软腭等震颤，减轻震颤幅度，对震颤频率影响不大。一项观察显示，手伸肌和屈肌注射BTX-A100U治疗4周，75%患者震颤轻至中度缓解。BTX-A也可治疗原发性言语震颤，Blitzer等将BTX-A经环甲膜皮下注射至患者声带，多数患者发声功效显著改进，部分患者需再次注射至胸骨舌骨肌及胸骨甲状肌。Modugno报道BTX-A局部肌内注射能有效缓解震颤及肌担心，机制可能作用于周围神经末梢，阻断神经递质乙酰胆碱释放。须注意注射剂量和部位个体化。特发性震颤专题知识专家讲座第29页5.其它(1)氯氮平(clozapine)：能有效缓解ET症状，因为可引发粒细胞降低，造成致命性感染，提议用药后6个月内每七天检验血细胞计数，以后每2周复查。

(2)碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺(甲醋唑胺)：能有效减轻震颤，尤其头部及言语震颤，平均最大剂量200mg/d，常见副反应如嗜睡、恶心、厌食、麻木及感觉异常等。(3)钙离子拮抗药：氟桂利嗪(flunarizine)100mg/d，或尼莫地平30mg，4次/d，可减轻部分患者震颤，但疗效仍有争议。特发性震颤专题知识专家讲座第30页(4)甲基黄嘌呤衍生物：过去认为茶碱(theophyl-sr)可诱发甚至加重病情，一项研究用茶碱4周后震颤改进，需深入证实。(5)千金藤定碱(左旋千金藤定碱)：50～100mg，3次/d。国外推荐治疗方案是，首先试用扑米酮(扑痫酮)50mg，晚间服，依据病情可增至125～250mg；必要时换用或适用长期有效普萘洛尔(心得安)40mg，早晨服，视病情适当增加剂量。特发性震颤专题知识专家讲座第31页6.心理治疗ET病人尤其是Ⅲ型ET常因严重震颤引发精神担心，后者使震颤深入加重，造成心－身相互作用，促进震颤进行性恶化。所以，医师应向患者说明本病进展迟缓，呈良性经过，绝大多数预后良好；并帮助病人分析和消除因家庭或工作上一些矛盾，有利于减轻震颤。对焦虑严重者，适当短期并用抗焦虑药品。特发性震颤专题知识专家讲座第32页7.手术治疗约80%特发性震颤患者经过正规药品治疗，仍不能完全消除震颤，可尝试外科手术。包含：(1)立体定向丘脑毁损术：最正确靶点是丘脑腹中核或腹外侧核，单侧丘脑毁损术可缓解90%以上患者震颤，安全有效，药品治疗无效严重偏侧震颤可应用。10%ET患