医学遗传学生化遗传学

医学遗传学生化遗传学目前一页\总数一百一十页\编于十七点第一节分子病分子病（moleculardiseases）由于基因突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称为分子病。

1949年PaulingL对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。

目前二页\总数一百一十页\编于十七点分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1、运输蛋白病2、凝血及抗凝因子缺乏症3、免疫球蛋白病4、膜转运蛋白病5、受体蛋白病6、胶原蛋白病

目前三页\总数一百一十页\编于十七点人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研究人类分子病的最好模型。原因：

1）红细胞取材方便，来源丰富

2）血红蛋白浓度高，不需纯化

3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多目前四页\总数一百一十页\编于十七点

血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。异常血红蛋白病地中海贫血综合征血红蛋白病：由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。目前五页\总数一百一十页\编于十七点一、人类正常血红蛋白的结构与组成正常血红蛋白——结合蛋白：血红素

＋

珠蛋白

（Heme)

(globin)

珠蛋白:α、ζ链，141个aa组成:Gγ、Aγ、ε、δ，146个aa组成。2α类链2β类链一条肽链＋一分子血红素→Hb单体４个Hb单体→球形四聚体目前六页\总数一百一十页\编于十七点Hb一、二级结构:

氨基酸按照一定顺序形成多肽链、α螺旋

类α链：（α、ζ

）141个氨基酸目前七页\总数一百一十页\编于十七点氨基酸按照一定顺序形成多肽链、α螺旋

类β链：（β、δ、γ（Gγ;Aγ）、ε）146个氨基酸目前八页\总数一百一十页\编于十七点ξ链相当于原始的α链，ε链相当于原始的β链。肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N－C端分成8个螺旋段，各段经H键或离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合O2、CO2等。目前九页\总数一百一十页\编于十七点Hb：三、四级结构

肽链+血红素→Hb单体→四聚体

三级结构四级结构目前十页\总数一百一十页\编于十七点不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白组成血红蛋白的肽链发育阶段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2Gγ2，ζ2Aγ2

胚胎HbFα2Gγ2，α2Aγ2

胎儿HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

目前十一页\总数一百一十页\编于十七点

在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。

胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、组成HbGower122HbGower222HbPortland22、HbF228周以后：、渐消失，达高峰，因此HbF22上升而且开始合成

36周后：急速上升，速度下降，且大量合成出生3个月后：迅速降低HbA占优势在整个过程中，各Hb消失是很协调的。目前十二页\总数一百一十页\编于十七点ξεβαγα胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、8周以后：、渐消失，达高峰出生3个月后：迅速降低36周后：急速上升，速度下降，且大量合成δ02468出生246810080604020肽链（%）妊娠月龄出生月龄目前十三页\总数一百一十页\编于十七点二、珠蛋白基因的结构与表达珠蛋白基因特点：排列紧密，有共同起源，含有假基因α珠蛋白基因簇：控制α类链合成β珠蛋白基因簇：控制非α链合成珠蛋白基因定位类α珠蛋白Gene定位——16p13。类β珠蛋白Gene定位——11p15。目前十四页\总数一百一十页\编于十七点基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个基因，1个基因，以及2个假基因ψ、ψ1；基因排列顺序为：5′--ψ-ψ1-2-1-3′，总长度为30kb。每个α基因有3个外显子和2个内含子。IVS1IVS25′3′313299100141Hbα16p13.33→P13.11

5′ψψ1

213′胚胎期胚胎期和成人目前十五页\总数一百一十页\编于十七点基因簇：位于11号染色体短臂，每条染色体上有、G、A、ψ1、、，总长度为70kb，每个基因排列顺序为：5′--G-A----3′，总长度为70kb基因有3个外显子和2个内含子。11P15.5Hb

IVS1IVS25′3′30311041051465′εGAψδβ

3′胚胎期成人期胎儿期

在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。目前十六页\总数一百一十页\编于十七点基因结构:

非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS2）α珠蛋白基因：

IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间，

IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。β珠蛋白基因：

IVS1含130bp，位于30和31密码之间，

IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。目前十七页\总数一百一十页\编于十七点基因表达

E1E2E35`——------3`

Transcription转录

Processing加工

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation翻译

目前十八页\总数一百一十页\编于十七点21

21

GA1

胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链

GowerⅠ

Hb

22基因2222222222GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ转录翻译目前十九页\总数一百一十页\编于十七点珠蛋白基因表达特点:发育阶段特异性

5ˊ——→3ˊ顺次表达、关闭合成场所特异性卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性目前二十页\总数一百一十页\编于十七点三、血红蛋白病的分子遗传学人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC及前体中才有大量表达。由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病统称血红蛋白病目前二十一页\总数一百一十页\编于十七点血红蛋白病分类：异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫目前二十二页\总数一百一十页\编于十七点(一)异常血红蛋白病(abnomalhemoglobin)

由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：镰状细胞贫血症血红蛋白M病不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病目前二十三页\总数一百一十页\编于十七点异常血红蛋白病主要类型：镰状细胞病遗传方式：AR形成原因：6谷氨酸→缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。基因型：HbSHbS镰状细胞病HbAHbS镰形细胞性状HbAHbA正常人目前二十四页\总数一百一十页\编于十七点目前二十五页\总数一百一十页\编于十七点临床症状：血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡

诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性②电泳：有一“Ｓ”区带S

A

目前二十六页\总数一百一十页\编于十七点镰状细胞病目前二十七页\总数一百一十页\编于十七点目前二十八页\总数一百一十页\编于十七点不稳定血红蛋白病遗传方式：AD（不完全显性）现已发现90余种分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成Heinz小体，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。代表疾病：HbBristol形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大目前二十九页\总数一百一十页\编于十七点血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）遗传方式：AD形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响Hb正常带氧功能临床表现：紫绀和继发性红细胞增多目前三十页\总数一百一十页\编于十七点氧亲和力改变的血红蛋白病形成原因：由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。临床表现：红细胞增多症和紫绀目前三十一页\总数一百一十页\编于十七点异常血红蛋白病分子基础——珠蛋白基因突变主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子的缺失和插入（4）融合基因目前三十二页\总数一百一十页\编于十七点1、单个碱基替换（90%）

：错义突变：是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例：HbSβ6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸镰状细胞贫血症。目前三十三页\总数一百一十页\编于十七点无义突变：原密码子→终止密码→肽链合成提前终止例：HbMckees-Rock145DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-Rock

AAGUAAPROTEIN144145146147HbA赖------酪----组----终止HbMcKees-Rock赖---终止目前三十四页\总数一百一十页\编于十七点终止密码突变

终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。

例：HbConstantSpring142DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCUPROTEIN139

140141

142143HbA赖----酪----精---终止HbConstant-Spring

赖-----酪----精---谷胺---丙---172目前三十五页\总数一百一十页\编于十七点2、移码突变：

在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变。例：loss正常Hb137-ACCUCCAAAUACCGUUAA

苏---丝----赖----酪-----精---终—HbWayneACCUCAAAUACCGUUAAG

苏---丝----冬胺---苏----缬---赖---α139位密码子AAA缺失一个A使α链出现新的终止密码，造成α链增加了5个氨基酸，可形成HbWayne病。

目前三十六页\总数一百一十页\编于十七点3、整码突变：密码子的三个碱基同时缺失或插入。例：HbGunHill在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成HbGrady病。89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----丝—谷—亮—组—缬----目前三十七页\总数一百一十页\编于十七点4、融合基因：由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白肽链.

产生原因：减数分裂时同源染色错误配对，使基因之间发生不等交换。

如HbLepore病的非α链由δ基因和β基因融合而成。目前三十八页\总数一百一十页\编于十七点GγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβδGγAγδβ如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同，C端与β相同。故称δβ链HbLepore目前三十九页\总数一百一十页\编于十七点

下图中的HbLepore是由δ、β链连接而成，称δβ而反Lepore是由β、δ链连接而成，称βδ链GA含重复片段的染色体Anti-Lepore缺失染色体HbLepore目前四十页\总数一百一十页\编于十七点(二)地中海贫血（Thalassemia）最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成α链和β链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。

目前四十一页\总数一百一十页\编于十七点地中海贫血：链合成缺陷地中海贫血：链合成缺陷

地中海贫血0地贫：链完全不能合成＋地贫：链有部分能合成地中海贫血0地贫：链完全不能合成＋地贫：链有部分能合成地中海贫血特点：ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血目前四十二页\总数一百一十页\编于十七点1、α地中海贫血

α地中海贫血的特点大多数地贫是由于αGene不同程度缺失或功能障碍，导致不同类型的地贫。每条16号染色体上有两个αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一个α基因——为α+地贫，α链合成减少。缺失两个α基因——为α0地贫，α链不能合成。目前四十三页\总数一百一十页\编于十七点α地贫临床类型：HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――)HbH病：α－／――轻型(标准型)α地贫：αα／――α－／α－静止型α地贫：α－／αα目前四十四页\总数一百一十页\编于十七点临床类型类型症状正常人静止型+地贫杂合子无症状轻型（标准型）0地贫杂合子轻度贫血+地贫纯合子血红蛋白H病0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血HbBart’s胎儿水肿综合征0地贫纯合子胎儿水肿目前四十五页\总数一百一十页\编于十七点胎儿水肿目前四十六页\总数一百一十页\编于十七点α地贫机理:依αGene改变：Gene缺失型（缺失1～４Gene），不等交换。非缺失型：突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。目前四十七页\总数一百一十页\编于十七点有碱基替换，有内含剪接点缺失，使Hb结构异常，不能形成α1β1二聚体，影响四聚体产生。、非缺失型缺失型α地贫机理α＋地贫α0地贫左侧缺失只缺失α2右侧缺失缺失α2基因3′和α1基因5′，形成α13′端＋α25′端融合基因缺失ψξ、ψα1、α2及α15′端，地中海缺失ψξ、ψα1、α2及α1但ξ正常，东南亚缺失ψξ、α2及α1，但ψξ正常，地中海缺失仅为α2和α15′端α1无功能希腊人目前四十八页\总数一百一十页\编于十七点目前四十九页\总数一百一十页\编于十七点2、β地中海贫血

β珠蛋白Gene突变或缺失降或缺如→β珠蛋白链合成速率下降→溶血性贫血

β0

地贫：β链完全不能合成β地中海贫血

β+地贫：β链部分合成目前五十页\总数一百一十页\编于十七点

β地中海贫血临床分类：临床类型基因型基因产物临床表现重型地贫+/+、0/00/0、+/0链几乎不能合成链合成相对增加HbF和HbA2增高地中海贫血面容溶血性贫血（需输血）轻型地贫+/A、0/A0/A能合成适量的链贫血不明显或轻度贫血中间型地贫+/+

链部分合成介于重型和轻型之间（不需输血）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症缺失或突变链和链合成受抑制链合成明显增加成人HbF持续增加，无症状目前五十一页\总数一百一十页\编于十七点患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。目前五十二页\总数一百一十页\编于十七点-地中海贫血的分子基础地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和基因缺失。绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。编码区突变非编码区突变启动子区突变RNA裂解信号突变加帽位点单个碱基突变目前五十三页\总数一百一十页\编于十七点编码区突变

——mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA（1）无义突变密码子17：A→C

密码子43：G→Tβ0地贫（2）移码突变密码子71/72：+A

密码子41/42：－TCTTβ0地贫（3）起始密码突变

ATG→AGGβ0地贫目前五十四页\总数一百一十页\编于十七点非编码区突变

——影响mRNA剪切、加工过程⑴内含子IGT→AT丧失一个剪切信号。⑵新的切点产生同义突变→激活→I和Exon隐蔽裂解位点如：GGT→AGT产生新的剪切点目前五十五页\总数一百一十页\编于十七点GT→ATGGT→AGT，激活隐蔽剪切位点目前五十六页\总数一百一十页\编于十七点启动子区突变

——降低mRNA的转录效率-28位A→G突变破坏了TATABox。目前五十七页\总数一百一十页\编于十七点RNA裂解信号突变

——不能准确裂解和加polyAβ珠蛋白基因3’侧翼序列中AATAAA→AACAAA加帽位点单个碱基突变

——不能准确裂解和加polyA

加帽位点发生A→C颠换，影响转录效率。通常是mRNA的第一个核苷酸。目前五十八页\总数一百一十页\编于十七点

地贫机理

无功能mRNA突变型：无义突变，移码突变造成RNA加工障碍突变型：如GT－AG法则突变转录调控区突变型RNA裂解信号突变型基因的缺失目前五十九页\总数一百一十页\编于十七点

总结※异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础

——突变、缺失※基因缺失是引起地中海贫血的主要原因※基因突变是引起地中海贫血的主要原因目前六十页\总数一百一十页\编于十七点第二节遗传性酶病

1908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病

Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域目前六十一页\总数一百一十页\编于十七点

代谢病：由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为遗传性酶病（hereditaryenzymopathy）。绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为酶活性增高。目前六十二页\总数一百一十页\编于十七点

人类的酶有10000种左右，但目前已明确的酶仅200多种，只占酶总数的2%左右。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。杂合子所产生酶量往往等于正常纯合子和突变基因纯合子所含酶的半量，这种现象称为基因的剂量效应（genedosageeffect）。目前六十三页\总数一百一十页\编于十七点一、酶活性改变的原因调节基因突变：酶合成速率↓影响翻译后修饰和加工酶+底物亲和力↓酶+抑制物亲和力↓↑酶的稳定性降低（酶降解速率↑）酶活性降低的原因结构基因突变目前六十四页\总数一百一十页\编于十七点酶活性增高的原因结构基因突变酶+底物亲和力↑酶+抑制物亲和力↓酶合成速率↑酶合成正常,但酶活性↑调节基因突变目前六十五页\总数一百一十页\编于十七点GeneAB

BC

C/DEnzymemRNAS(底物）A↑B↑C↑D↑EF代谢旁路开放二、遗传性酶病代谢异常机理目前六十六页\总数一百一十页\编于十七点(一)酶活性降低引起的遗传性酶病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5（1）酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2目前六十七页\总数一百一十页\编于十七点半乳糖血症:发病环节：半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。目前六十八页\总数一百一十页\编于十七点遗传方式：AR临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻对乳类不耐受，继而出现肝硬化白内障、智力低下等症状Gal-1-P在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至肝硬化；在脑的积聚引起智力障碍；血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现低血糖症。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体代谢而致白内障。目前六十九页\总数一百一十页\编于十七点1.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。

2.一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。

3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。目前七十页\总数一百一十页\编于十七点半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型目前七十一页\总数一百一十页\编于十七点（2）酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病：S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S1S1目前七十二页\总数一百一十页\编于十七点糖原贮积症（glycogenstorageliseaee,GSD）发病环节：是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12种类型。糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶

（glucose-6-phosphatase,G6Pase）遗传方式：AR基因定位：17q21目前七十三页\总数一百一十页\编于十七点临床表现：⑴由于肝内G6Pase缺乏，所以G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。⑵G6Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。⑷G6P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。目前七十四页\总数一百一十页\编于十七点目前七十五页\总数一百一十页\编于十七点（3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P目前七十六页\总数一百一十页\编于十七点苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢白化病(albinism)发病环节：缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成。目前七十七页\总数一百一十页\编于十七点遗传方式：AR基因定位：11q14-q21临床症状：分全身型及局部型.全身型常见,患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤，易患皮肤癌等。本病发病率约1/10000-1/20000正常人黑色素由黑素细胞合成,这些细胞中有特殊的细胞器-黑素小体(melanosome),其中有含铜的酚氧化酶,即酪氨酸酶,它可将酪氨酸转变成黑色素.白化病人有黑素细胞,但此酶缺乏,使黑色素不能形成。目前七十八页\总数一百一十页\编于十七点目前七十九页\总数一百一十页\编于十七点(4)酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病:S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2S4S5E4-5目前八十页\总数一百一十页\编于十七点苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯酮尿症（phenylketouria,PKU）发病环节：缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）缺乏。目前八十一页\总数一百一十页\编于十七点遗传方式：AR基因定位：12q24.1,此基因全长约90kb，含13个外显子，在中国人中已发现10余种点突变，这是造成酶活性缺乏的原因。临床症状：本病以智能发育不全为主要特征，旁路产物抑制了脑组织内L－谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成γ－氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响5－羟色胺的生成，而影响脑功能.目前八十二页\总数一百一十页\编于十七点典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出现智能发育不全,患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥.90％以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。群体发病率约1／16000治疗：低苯丙氨酸饮食,早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害。生化手段可作新生儿筛查目前八十三页\总数一百一十页\编于十七点（5）酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P目前八十四页\总数一百一十页\编于十七点自毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhansyndrome,LNS）缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶

(HGPRT)遗传方式：XR基因定位Xp26-q27.2主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。目前八十五页\总数一百一十页\编于十七点发病环节：正常时，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（即IMP，肌苷酸），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（GMP），鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成1－氨基－5－磷酸核糖，从而控制IMP的自发合成速度。这一过程，HGPRT的催化起到反馈抑制作用。此酶如缺乏，反馈抑制作用减弱或消失，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，IMP和GMP生成量大为减少，嘌呤合成加快，致使患者体液内的尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿,代谢紊乱而致病。目前八十六页\总数一百一十页\编于十七点磷酸核糖焦磷酸1－氨基－5－磷酸核糖肌苷酸代谢途径目前八十七页\总数一百一十页\编于十七点临床症状：1)智力发育不全、，大脑瘫痪

2)舞蹈样动作和强迫性自残行为3)高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石4)痛风性关节炎患者可活至20余岁，多死于感染和肾功能衰竭LNS呈XR，患者均为男性（半合子）.经典型患者无HGPRT活性。酶仅部分缺乏时，患者往往出现痛风而无LNS症状目前八十八页\总数一百一十页\编于十七点目前八十九页\总数一百一十页\编于十七点（6）维生素依赖性遗传病

由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitam-in-responsivehereditarydisorders）。例如，在体内，吡多醇－5－磷酸（PLP）是维生素B6的活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白基因的突变能引起多种遗传性代谢病。谷氨酸脱羧酶基因的突变致使酶蛋白和PLP的相互作用受损，将导致γ－氨基丁酸缺乏和痉挛。胱硫醚合成酶基因突变使酶蛋白与PLP的结合部位发生改变而导致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可导致同型胱氨酸尿症。目前九十页\总数一百一十页\编于十七点（7）多种酶缺陷引起的疾病例如先天性蔗糖不耐受症（congenitalsucroseintolerance），患者其异麦芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而枫糖尿症（maplesyrupurinedisease）病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶．亮氨酸脱羧酥酶和异亮氨酸脱羧酶。目前九十一页\总数一百一十页\编于十七点这种现象可作如下解释：①有缺陷的几种酶均有一条共用的多肽链，当编码这条多肽链的结构基因发生突变时，就会使凡含有这条共同多肽链的各种酶蛋白结构改变而失活；②由于一个酶，致使由这种催化生成的代谢物缺乏，因此由它诱导的各种酶也相应缺乏；③由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近几个结构基因，使这些结构基因控制的酶不能产生。目前九十二页\总数一百一十页\编于十七点(二)酶活性增高引起的遗传性酶病因突变可使个别酶活性增高，其代谢产物增多从而可引起疾病。例如有一类痛风（gout）是由于患者体内的磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribodsylpyrophosphatesynthetase,PRPP-syn)结构变异，酶活性可升高3倍，致使磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的生成大大加快。目前九十三页\总数一百一十页\编于十七点结果由PRPP分解的终产物尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织中沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形，大量尿酸在尿中沉积，可形成尿路结石。目前九十四页\总数一百一十页\编于十七点目前已知磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高有三种情况：①酶分子合成正常，但每分子酶的活性增高2－3倍；②PRPP－syn与底物5’－磷酸核酮的亲和力增高；③酶与抑制物的亲和力降低。目前九十五页\总数一百一十页\编于十七点本病遗传方式：AD基因定位：磷酸核糖焦磷酸合成酶基因定位于Xq22-q26.病因：酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病称为生产过剩病（over-productiondisease）。目前九十六页\总数一百一十页\编于十七点常见代谢病：白化病PKU氨基酸代谢病：半乳糖血症糖原贮积症糖代谢病自毁容貌综合征嘌呤代谢病：受体蛋白病家族性高胆固醇血症目前九十七页\总数一百一十页\编于十七点家族性高胆固醇血症（FH）遗传方式：AR发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高（300～600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（＞200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷目前九十八页\总数一百一十页\编于十七点1、胆固醇调节正常人——LDL受体与LDL颗粒结合→内在化→LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：1）HMG-CoA还原酶↓↓，胆固醇合成↓2）胆固醇酯化和储存增加3）LDL受体合成减少，对外源胆固醇摄取减少目前九十九页\总数一百一十页\编于十七点LDL溶酶体蛋白质胆固醇胆固醇合成降低胆固醇酯（储存）氨基酸HMC-CoA还原酶胆固醇酯化酶目前一百页\总数一百一十页\编于十七点

2、LDL受体基因定位：19q13，45kb，18个外显子，mRNA5.3kb对基因的分析表明：配体结合区：由5个Exon编码（2～6个外显子）EGF前体同源区：由8个Exon编码。糖基化部分：由1个Exon编码。跨膜区：由第16个Exon和17Exon的部分编码。胞浆内的尾部：由Exon17剩于的部分和E18的一部分编码。

LDL