鼻咽癌免疫治疗特瑞普利单抗

鼻咽癌免疫治疗科室会幻灯仅供医疗专业人士参考仅限用于拓益（特瑞普利单抗注射液）中国大陆地区非核心市场的推广活动场合。审批号：CN-76068有效期：2021-10-29目录

鼻咽癌诊疗现状流行病学治疗现状特瑞普利单抗在晚期/复发转移性鼻咽癌的临床研究数据解读我国是鼻咽癌高发地区，患者占全球患者近50%1.BrayF,etal.CACancerJClin.2018Sep

12.2.PanR,etal.IntJCancer2017;

141(7):1315-1323.鼻咽癌发病率（每10万人）新发病例/10万人欧美大陆及大洋洲发病率中国鼻咽癌发病率广东高发区鼻咽癌发病率>1≈3.2635~404035302520151050WangqingC，etal.ChinJCancerRes.2018Feb;30(1):

1–12.鼻咽癌具有独特的地域分布，其高发区域主要分布在中国南方、香港

及东南亚地区；我国鼻咽癌患者占全球患者的近50%；我国广东是鼻咽癌最高发地区,

故又称为“广东癌”，发病率为全国的10倍；鼻咽癌在男性中的发病率高于女性，男女发病率之比为2.4-2.8：1。2018年GLOBOCAN数据显示：2018年全球新发鼻咽癌患者12.9万例，死亡7.3万例我国鼻咽癌患者新发6.06万例，死亡3.41万例73.5%26.5%男女发病率之比为2.4~2.8:14.WangqingC，etal.CACANCERJCLIN2016;66:115–132鼻咽癌的病因鼻咽癌特定的地理分布促进了对其危险因素的研究，EBV感染、遗传、环境因素（酒精、吸烟、腌制食品）等多种因素是鼻咽癌发生发展的重要因素；流行地区的鼻咽癌主要与EBV感染有关，预后相对较好。非流行地区鼻咽癌多为角化型鼻咽癌，可能与HPV感染有关，预后较差。人类白细胞抗原染色体异常谷胱甘肽转移酶M（GSTM1）与细胞色素P4502E1酶（CYP2E1）易感基因遗传因素EB病毒常隐伏于口咽，易发生感染EB病毒和鼻咽癌关系密切90%以上的人都有EB病毒感染或者潜伏HPV病毒感染，多发生于HNSCC具有地域性亚硝酸胺类化合物居住环境中的烟尘暴露、吸烟职业环境中粉尘、烟和化学蒸汽的暴露微量元素与饮食习惯有关病毒感染环境因素鼻咽癌三大诱因ChenYP,ChanATC,LeQT,etal.Lancet.2019,394:64-80鼻咽癌(NasopharyngealcaicinomaNPC)是起源于鼻咽粘膜内侧的上皮性癌，可以发生在鼻咽部的任何位置，临床上以双侧鼻咽侧壁的咽隐窝最为多见，其次是鼻咽部顶后壁正中处；角化型鼻咽癌在全世界占比不到20%，在中国南方等鼻咽癌流行地区相对罕见。非角化亚型是流行地区的主要类型（＞95%）。基地细胞样鳞状细胞癌为2015年WHO分类新增的类型。角化性鳞状细胞癌（WHOI）非角化性癌

分化型（WHOⅡ）

未分化型（WHOⅢ）基底细胞样鳞状细胞癌角化性鳞状细胞癌非角化性鳞状细胞癌—分化癌非角化性鳞状细胞癌—未分化癌非角化型鼻咽癌是流行地区的主要类型（＞95%）鼻咽癌的病理类型鼻（旁/副）窦鼻咽咽部鼻咽部口咽部下咽部口腔喉部唾液腺鼻咽癌的解剖结构Yu-PeiChen,YingSun,JunMa,etal.Nasopharyngealcarcinoma.Lancet2019;394:64–80.鼻咽癌的诊断路径常规随访/有症状就诊病史问诊/体格检查鼻咽纤维镜检查血浆EBVDNA±常规影像学检查或PET/CT颅底至锁骨的增强MRI/增强CT牙科，营养，语言，吞咽等，必要时行眼科/内分泌评估影像学怀疑转移典型影像表现新出现肿块原肿块增多或增大无可疑影像学表现EBVDNA（+）/有转移症状无可疑复发/影像学表现EBVDNA（-）局部/区域肿块EBVDNA（-）局部/区域肿块EBVDNA（+）常规随访腔内/颅底骨/副鼻窦/咽旁等肿块颈部肿块原发部位活检或细胞学检查全身常规影像学检查或PET/CT穿刺细胞学（FNA）或颈部肿块切除穿刺活检增强MRI/典型CT/典型超声PET/CT骨/肺/肝/多器官转移有研究显示针对颈部淋巴结转移和

远处转移，PET/CT更具优势PET/CT增强CT和MRI是头颈部肿瘤常用诊断手段

二者各有优劣，鼻咽癌更适合使用MRI复发转移1.NCCNguidelineHeadand

Neck

Cancer2021V12.中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南20203.鼻咽癌复发、转移诊断专家共识2018多学科合作（MDT）治疗原则是鼻咽癌治疗模式的演变趋势放射诊断科放疗科外科（头颈外科/耳鼻喉科）肿瘤内科决定根治性手术的可行性和手术方式阅片后分析肿瘤分期制定放疗计划和照射剂量根据病情和分期，参照循证

医学的证据，制定综合治疗

方案和术后辅助化疗方案局部晚期及复发/转移鼻咽癌患者，出现严重放疗并发症（鼻咽坏死，放射性脑病等）鼻咽癌患者治疗对象CSCO指南推荐鼻咽癌的诊治应特别重视多学科团队的作用，特别是对于局晚期及晚期鼻咽癌患者，MDT原则应该贯穿治疗全程1.中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南(2020)早期鼻咽癌（I-II期）复发/转移性鼻咽癌（IVb期）同步放化疗±辅助化疗或诱导化疗首选再次放疗（IMTRT+/-Cht)手术（鼻咽癌切除术：有手术条件者优先考虑，特别是仅有局部复发分期在rT1-rT2者）化疗（以铂类为基础的联合化疗或同步放化疗）免疫治疗（参加临床试验）单纯根治性放疗首选局部晚期鼻咽癌（III-IVa期）鼻咽癌的治疗路径初始治疗后残留/局部复发鼻咽肿块颈部侧方淋巴结转移首选手术远处转移化疗（以铂类为基础的联合化疗或同步放化疗）免疫治疗（参加临床试验）局部复发首选化疗（以铂类为基础的联合化疗或同步放化疗）再次放疗（IMTRT+/-Cht)手术（鼻咽癌切除术）免疫治疗（参加临床试验）rT1-T2rT3-T4区域复发手术或再次放疗同时出现局部和区域复发，局部病灶切除联合淋巴结清扫创伤大，应选择放疗鼻咽癌首选放疗或以放疗为基础的综合治疗1.NCCNguidelineHeadand

Neck

Cancer2021V12.中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南20203.复发鼻咽癌治疗专家共识20184.转移性鼻咽癌治疗专家共识2018转移性鼻咽癌：5年生存率下降30%以上远处转移已成为目前鼻咽癌治疗失败的主要原因表示出现局部复发或远处转移的患者（最高）鼻咽癌不同分期的5年生存率中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南2020转移性鼻咽癌治疗专家共识201815%~30%根治性治疗后的鼻咽癌患者出现远处转移4%~10%初诊的鼻咽癌患者出现远处转移10%的鼻咽癌患者经IMRT

±化疗后出现局部、区域复发早期和局晚期鼻咽癌的治疗概述（2021NCCNV1）早期和局晚期鼻咽癌同步放化疗后的辅助化疗吉西他滨/顺铂（1）多西他赛/顺铂/5-Fu(EBV相关，1类）（非EBV相关，2A）诱导/序贯治疗顺铂+放疗

（辅助化疗：顺铂/5-Fu）顺铂+放疗

（辅助化疗：顺铂/5-Fu)顺铂+放疗（不使用辅助化疗，2B）优选方案其他推荐方案顺铂/5-Fu顺铂/表柔比星/紫杉醇多西他赛/顺铂（2B）顺铂/卡铂（同步放化疗）1.NCCNguidelineHeadand

Neck

Cancer2021V1化疗模式Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐诱导化疗多西他赛+顺铂+5-Fu（1A类证据）吉西他滨+顺铂（1A类证据）多西他赛+顺铂（2A类证据）顺铂+5-Fu（1B类证据）Ⅰ/Ⅱ级推荐诱导化疗方案+西妥昔单抗/尼妥珠单抗（2B类证据）同期化疗顺铂（1A类证据）奈达铂（1B类证据）奥沙利铂（1B类证据）卡铂（2A类证据）Ⅰ/Ⅱ级推荐同期化疗方案+西妥昔单抗/尼妥珠单抗（2B类证据）西妥昔单抗/尼妥珠单抗（2B类证据）辅助化疗顺铂+5-Fu（1A类证据）顺铂+卡培他滨（1B类证据）吉西他滨+顺铂（2A类证据）卡培他滨（2B类证据）替加氟（2B类证据）优福定（2B类证据）替吉奥（2B类证据）分期Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐T1N0单纯放疗（2A类证据）T1N1/T2N0-1同期放化疗（2A类证据）单纯放疗（2A类证据）T1-2N2-3T3-4诱导化疗+同期放化疗（1A类证据）同期放化疗+辅助化疗（1B类证据）同期放化疗（2A类证据）早期和局晚期鼻咽癌的系统治疗方案（2020CSCO）1.中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南2020分期分层Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐转移性鼻咽癌一线治疗顺铂+吉西他滨（1A类证据）顺铂/卡铂+5-Fu（2A类证据）顺铂+多西他赛（2A类证据）卡铂+紫杉醇（2A类证据）顺铂+卡培他滨（2A类证据）顺铂+白蛋白紫杉醇（2A类证据）顺铂+吉西他滨+卡瑞利珠单抗（2B类证据）二线挽救治疗卡培他滨（2A类证据）多西他赛（2A类证据）吉西他滨（2A类证据）吉西他滨+诺维本（2A类证据）伊立替康（2A类证据）纳武利尤单抗（2B类证据）帕博利珠单抗（2B类证据）卡瑞利珠单抗（2B类证据）复发鼻咽癌可切除手术（2A类证据）放疗（2A类证据）不可切除放疗联合或不联合化疗（2A类证据）化疗/免疫治疗（2A类证据）复发/转移鼻咽癌的系统治疗方案（2020CSCO）1.中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南2020免疫检查点抑制剂已被广泛用于治疗多种恶性肿瘤特瑞普利单抗（拓益@）新适应症获批2021年2月19日，君实生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，实现了该领域内免疫治疗零的突破。复发性或转移性鼻咽癌(NPC)的标准治疗为含铂化疗，然而目前尚没有针对化疗难治性NPC的标准治疗NPC与EBV感染相关，已有报告显示NPC具有较高的PD-L1表达水平和肿瘤浸润性淋巴细胞，提示免疫治疗是潜在的治疗选择特瑞普利单抗是一种具有S228P铰链区突变的人源化IgG4mAb，于2018年12月17日获中国批准用于二线治疗转移性黑色素瘤旨在评估特瑞普利单抗在既往全身治疗失败的中国转移性鼻咽癌患者中的疗效和安全性研究背景：研究目的：研究主PI：徐瑞华教授中山大学肿瘤防治中心POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.POLARIS-02研究设计：

多中心、开放标签的II期注册研究,评估特瑞普利单抗治疗一线系统治疗失败后的复发/转移性鼻咽癌的疗效及安全性R/M-NPC患者ECOG0-1无既往抗PD-1/PD-L1治疗(N=190)特瑞普利单抗3mg/kgIV,Q2W直至疾病进展毒性不耐受或自愿退出主要终点：ORR次要终点：安全性DORPFSOSWangFH,etal.2020ASCOAbstract6542.Polaris02研究是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂治疗晚期鼻咽癌的临床试验根据RECISTv1.1每8周评估临床疗效。评估肿瘤PD-L1表达、血浆EBV滴度等生物标志物与临床疗效的相关性临床疗效评估包括：研究者评估和独立评审委员会IRC（independentreviewcommittee）评估

POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.拓益在中国获批用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.入组时间：2017/4/19-2019/2/19共纳入来自17个中心的190例鼻咽癌患者中位随访时间为387.5天，即12.74个月中位年龄46.4岁83.2%为男性65.3%的患者ECOG评分为1100%的患者既往至少接受过1线及以上的治疗组别特征N(%)年龄(岁)人数平均值范围19046.422.0,71.0性别男性女性158

(83.2)32(16.8)TNM分期III

IVa

IVb3(1.6)10(5.3)177(93.1)ECOGPS0

166(34.7)124(65.3)SP142IHC检测的PD-L1表达,n(%)阳性阴性unknown48(25.3)134(70.5)8(4.2)病理类型角化型8（4.2）非角化型182（95.8）EBV滴度,n(%)≥10000IU/mL<10000IU/mLN/A104(54.5)75(39.5)11(5.8)既往治疗线数198(51.6)≥292(48.4)基线LDH＞2xULN35(18.4)≤2xULN154（81.1）NA1（0.5）基线特征WangFH,etal.2020ASCOAbstract6542.POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析疗效数据N=92（2L+）ORR，n(%）23.9%完全缓解，n(%）2（2.2%）部分缓解，n(%）20（21.7%）病情稳定，n(%）16（17.4%）疾病进展，n(%）40（43.5%）未获评估，n(%）14（15.2%）疾病控制率DCR，n(%）38（41.3%）中位DOR（月）21.5中位PFS（月）2.0中位OS（月）15.1JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.2016年12月至2019年2月，在国内17家研究中心共纳入190例RM-NPC患者中，92例（48.4%）患者至少接受过2线及以上系统性化疗这部分人群单药治疗，ORR为23.9%；中位DOR为21.5个月（95%CI：7.7-NE）；中位OS长达15.1月；即使是非常后线的难治性鼻咽癌患者，特瑞普利单抗单药治疗疗效仍然与总人群的疗效一致POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析PD-L1表达无论PD-L1表达如何，特瑞普利单抗治疗均可获益NORR(%)PD-L1Positive2321.7Negative6526.2亚组多维度分析POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.PD-L1positivitywasdefinedasthepresenceofmembranestainingin＞1%oftumorcellsbySP142IHCstainingPOLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析JournalofClinicalOncology.2021.DOI:10.1200/JCO.20.02712.基线EBVDNA滴度水平<10000IU/mL组的ORR数值较基线EBVDNA滴度水平≥10000IU/mL组更高）。患者血浆EBVDNA滴度的基线及动态变化-分析EBVDNA滴度变化可作为免疫检查点抑制剂疗效预测的有效生物标志物基线EBVDNA滴度＜10000IU/mL组(n=33)≥10000IU/mL组(n=57)ORR30.3%19.3%POLARIS-02II期注册研究-特瑞普利单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的临床疗效与生物标志物分析总体安全性良好且可控常见(>5%)治疗相关不良事件(TRAE)(n=190）141例(74.2%)患者出现TRAE27例(14.2%)患者发生3-5级TRAE主要免疫相关不良事件包括:甲状腺功能减退(n=45,23.7%)、甲状腺功能亢进(n=5,2.6%)、肝功能异常(n=3,1.6%)、间质性肺病(n=3,1.6%)、皮炎(n=1,0.5%)和自身免疫性心肌炎(n=1,0.5%)。Journ