白三烯受体拮抗剂在哮喘中的地位

白三烯受体拮抗剂在哮喘中的地位上海市同济医院内科全球哮喘现状近几十年来，哮喘发病率呈全球性上升，最新的全球哮喘资料表明全球哮喘患者达3亿。哮喘的慢性反复发作过程对哮喘患者、家属身心、经济和社会所造成的极大损失和影响已引起全世界广泛的关注。我国哮喘现状我国1990年、2000年两次全国城市儿童流行病学调查亦显示同样趋势，哮喘患者分别约占儿童人口的0.91%和1.50%，10年之中上升了64.8%。成人慢性呼吸道疾病的患病情况也十分严重，据不完全统计，全国哮喘病人达3000万左右。哮喘社会经济学由于哮喘具有反复发作的特点，并常产生严重发作，而严重发作可导致死亡，如果不能进行及时有效的治疗，会严重影响患者的工作、学习和生活，对患者及其家庭造成了沉重的经济负担，哮喘已成为严重的公共卫生问题由此看来，哮喘已经不是单纯的医学问题，更是引人注目的社会经济问题，这种现象已经引起了世界卫生组织（WHO)、世界各国政府和临床医师的广泛关注Asthma

Insight&Reality

In

Asia

Pacific（AIRIAP）由独立的市场调查公司ISIS公司进行亚太地区包括：中国大陆、香港、台北、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡、越南8个国家和地区目的：更好地了解哮喘患者的实际情况中国北京，上海，广州参加调查电话访问了26999户家庭，对405户哮喘病人或家庭进行面谈达到全面控制哮喘的目标最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率<20%(接近)正常PEF

最少的(或无)药物副作用全球哮喘防治创议(GINA2002年)AIRIAP发现了什么？关键发现之一我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离，换言之，患者低估了他们的实际症状。GINA

治疗纲领亚太地区哮喘现状研究结果

不影响睡眠高达27%的哮喘患者至少每周有一次影响

不因病耽误学习或工作去年(22%)的成年患者误工，49%的儿童患者耽误

了

学

习

无需（或很少需要）医院急诊或住院33%

的患者于去年在医院接受急诊其中15%的患者在去年住院

维持正常活动水平在过去的四周中，大约十分之七(68%)的患者在进行体力活动时有过哮喘症状其中45%的患者感到哮喘限制了他们的活

动

肺功能正常或接近正常42%以上的患者从未进行过肺功能测试AIRIAP研究患者面临的风险由于很少使用预防性疗法，患者的哮喘症状日益严重。尽管哮喘致死的病例相对少见，但仍有约占哮喘患者总数10%的重症患者由于治疗不力面临生命危险。对哮喘病情的监测是哮喘管理的重要组成部分，而峰流速仪是最有效的监测工具

中国的哮喘患者对自身的病情缺乏监测和管理

中国较少的病人得到医生为其制定长期治疗计划关键发现之二医生为哮喘患者制定的长期治疗计划亚太中国香港韩国马来西亚菲律宾新加坡台湾越南40%35%30%25%20%15%10%5%0%18%15%16%12%15%24%15%15%34%哮喘患者迫切需要哮喘治疗的相关教育关键发现之三100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%1%2%1%1%4%5%4%1%8%18%19%10%4%58%41%31%39%68%91%64%64%69%33%41%48%51%27%8%32%31%27%亚太中国香港韩国马来西亚菲律宾新加坡台湾越南哮喘患者希望接受疾病防治教育82%强烈需要一般需要不需要不明AIRIAP(亚太地区哮喘现状研究)

给我们的启示目前我国对哮喘患者的防治效果远未达到世界卫生组织所提出的防治目标要在全国继续加强对患者及医疗专业人员有关全球哮喘防治战略及中国哮喘防治指南的教育工作为了有效地控制哮喘，患者的自我监测及对于用药的正确理解和使用是关键目前许多病人所认可的应该和可以达到的哮喘控制水平仍远远低于GINA的建议要求哮喘的定义一种以肥大细胞反应、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞浸润为主的伴有淋巴细胞、巨噬细胞等参与调节的慢性炎症性疾病。对于易感者，这种炎症可导致气道反应性增高，并可引起不同程度的、广泛的、可逆性气道通气受限。

对于哮喘的认识*支气管因平滑肌痉挛而收缩水肿粘液分泌亢进炎性细胞浸润气道高反应

LTD4CysLT1CysLT1=半胱氨酰白三烯1型受体哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病。慢性炎症形成后的气道,其反应性增高;当接触于各种危险因素时,气道出现阻塞和气流受限(由支气管收缩、粘液栓形成和炎症加重引起)。*GINAPocketGuideline2002该定义肯定了“气道炎症学说”，不仅指出了气道炎症是哮喘病的本质，也扼要的说明了哮喘病的发病机制、气道反应性增高的病理学基础和临床特征，并为制定抗炎治疗应该是哮喘病第一线治疗原则提供了重要的依据。目前根据上述定义制定的一系列的哮喘病诊断、预防、治疗方案已经被呼吸科医生广泛认可。哮喘病的一些新概念1.哮喘病是一种变应性的气道炎症：很多的专家学者提出，哮喘的炎症性质属于变态反应。很多相关文章也阐述了哮喘的变应性气道炎症比气道平滑肌痉挛更为重要2.“特应性综合症”的概念包括哮喘病、过敏性鼻炎和湿疹，都具有相同的病理基础。采用同一种药物联合治疗上述疾病，不仅能够很大程度改善病人症状，也节省病人的治疗支出。3.迟发型变态反应是慢性气道反应的重要时相吸入性变应原激发试验所诱发的迟发型哮喘反应期的气道炎症比速发相哮喘反应更加接近哮喘患者的气道慢性炎症，绝大多数的哮喘病的患者的气道炎症是慢性的过程，因此能够针对作用于迟发反应相的药物可能能更大的程度上改善哮喘症状。4.抗炎治疗是哮喘治疗的首要原则目前的治疗策略强调对哮喘应尽早进行抗炎治疗，对中、重度哮喘应给予长期规律的抗炎与长效支气管扩张药物的联合治疗。将解除支气管平滑肌痉挛、减轻气道炎症和减少气道重构作为主要治疗原则。治疗原则：早期、主动和长期使用，并且在该原则前提下尽量避免和减少药物的副作用。症状肺功能受损气道高反应气道炎症哮喘发病金字塔泰坦尼克号症状---冰山一角哮喘未能控制，关键是气道炎症控制不彻底5.预防措施和对病人的宣教是哮喘病防治的重要内容通过宣传教育手段，让患者掌握一些基本的自我诊断和自我防治方法，能够及早在早期采取有效的措施，防止哮喘的发作。因此，对于哮喘早期症状的判断，对于哮喘的治疗来说是至关重要的。早期干预----哮喘早期管理那些症状提示哮喘？1咳嗽，尤其在夜间加重2反复喘息3反复呼吸困难4反复胸闷5接触动物皮毛、化学气雾剂、温度改变、室尘螨、花粉、烟雾、阿司匹林类药物；或感冒、运动和剧烈情绪波动后，使上述症状加重；早期干预------哮喘早期管理6有过敏性鼻炎、咽炎7有哮喘家族史8感冒后咳嗽并深入到胸部长达15天以上9使用抗哮喘药物治疗后症状缓解。以上这些症状可能提示哮喘。靶位治疗的概念引发或参与疾病全程的各类因素针对性治疗过程对于哮喘来说，以下几方面靶位治疗的方向是目前受到普遍关注的：1.白三烯拮抗剂2.抗IgE抗体治疗3.抗IL-5抗体治疗4.其他对白三烯的认识1940年Kellaway和Trethewie发现致敏豚鼠离体肺用抗原激发后上清中有一种慢反应刺激平滑肌的物质称为SRS-A.

1980年Samuelsson成功确定了SRS-A的化学结构称它为半胱氨酰白三烯(又称白三烯).并提出白三烯具有收缩支气管,趋化性和促炎症的特性,是哮喘,过敏和炎症的重要介质.白三烯在气道炎症中扮演重要角色嗜酸细胞聚集气道壁肿胀支气管收缩粘液分泌增加

气道平滑肌炎症细胞(如：肥大细胞，嗜酸粒细胞)气道

上皮CysLts水肿血管嗜酸粒细胞侵入上皮细胞损伤收缩&

增生AdaptedwithpermissionfromHayDWPetal.TrendsPharmacolSci.

1995;16:304–309.粘液分泌增加粘液转运减少白三烯的生成---花生四烯酸的代谢产物血栓素A2前列腺素前列环素环氧化酶途径胞膜磷酯花生四烯酸5-脂氧化酶途径白三烯半胱氨酰白三烯：最终的共同通路变应原腺苷阿司匹林介质细胞运动、冷空气SO2、血小板活化因子LTC4、LTD4、LTE4气道阻塞环境激发因素促使白三烯释放是导致气道阻塞的最终共同途径

白三烯贯穿整个变态反应过程白三烯是重要的炎症介质致支气管收缩能力：白三烯组胺1000=白三烯与细胞因子之间的相互关系CysLTs可促使细胞因子产生和活性增加细胞因子可促使CysLTs产生和活性增加

细胞因子CysLTs纤维化新生修复炎症损伤胶原蛋白沉于基膜过敏原刺激受体结合激活TGF、EGF、PDGFIFNg、TNFa、IL-g重建体外实验结果提示白三烯可增进细胞因子和生长因子纤维母细胞和平滑肌增殖平滑肌团在激发后几周形成胶原合成气道重塑慢性哮喘患者在疾病控制不良出现急性发作、接触过敏原、病毒感染和服用非激素类抗炎药物时都会引起体内白三烯的分泌增加。p=NSbetweengroupsAdaptedfromO’ShaughnessyKMetalAmRevRespirDis1993;147:1472-1476.

18.7201612840UrinaryLTE4

excretion(ng/mmol

creatinine)18.4PlaceboFluticasone

propionate氟替卡松对尿LTE4水平没有影响激素不能抑制哮喘患者气道

中半胱氨酰白三烯的合成

许多研究已表明，在体内糖皮质激素并不影响气道半胱氨酰白三烯的产生。例如，哮喘病人应用糖皮质激素治疗尿中仍有白三烯排出。ENFUMOSA研究发现，全部病人(n=289)尿中均有持续数量的白三烯LTE4，即使在那些应用糖皮质激素较好控制的对照组病人。----ProfessorSven-ErikDahlenExperimentalAsthmaandAllergyResearchTheNationalInstituteofEnvironmentalMedicine,KarolinskaInstitutetStockholm,SwedenLABA=long-actingbeta2agonistAdaptedfromCurrieGPetalAmJRespirCritCareMed(inpress).Ref17,p61,Fig4b

LABA没有对抗气道炎症的作用0–100–200Changein

eosinophils

(106/L)

fromrun-inICS+LABA+MontelukastICS+

LABAICSICS+

Montelukastp<0.05p<0.05LTRAmontelukastfurtherreducedinflammationwhenaddedtoICS靶位治疗----白三烯拮抗剂白三烯特别是半胱氨酰白三烯（CysLT）在哮喘中的作用很大，对于气道平滑肌的收缩能力强（是组胺的1000倍）而且作用时间久。CysLT是很强的嗜酸性细胞趋化因子，增加气道黏液分泌，增强气道微血管的通透性。LTCD4会增强人气道平滑肌培养增生。CysLT在豚鼠可促进迷走神经末梢释放乙酰胆碱及传入神经细胞释放缓激肽，后者是抗原诱发支气管哮喘的重要因子。靶位治疗----白三烯拮抗剂很多国内外的临床实验证实抗白三烯药效明确,能够有效的控制哮喘的症状，减少哮喘的急性发作。白三烯受体拮抗剂-----顺尔宁中国国内上市的唯一一种白三烯受体拮抗剂，通用名：顺尔宁，化学名：孟鲁斯特钠医保品种，口服片剂。规格：10mg:15岁以及以上的病人

5mg:5-14岁患者

4mg:2-5岁患者（美国适应年龄：6个月）加强白天与夜间症状控制功效与吸入激素相当54%53%无显著性差异加强哮喘控制天数的百分比顺尔宁10mg一天一次睡前服用丙酸倍氯米松200μg一天两次(n=329)顺尔宁10mg一天一次睡前服用(n=337)丙酸倍氯米松20μg一天两次(n=329)无显著性差异加强夜间无觉醒天数的百分比注：该临床实验为期6周，双盲，安慰剂对照，有782名15-74岁哮喘患者参与降低各项炎症指标的功效

与吸入激素相当安慰剂(n=249)减少6%**减少20%*减少21%丙酸倍氯米松200μg一天两次，使用储雾罐(n=246)顺尔宁TM10mg一天一次，睡前服用(n=373)外周血嗜酸细胞计数(与基线值相比变化百分比)*P=0.008与安慰剂相比**P=0.028与安慰剂相比Malmstromk,Rodriguez-GomezG,GuerraJetal.Oralmintelukast,inhaledbeclomethasone,andplacehoforchronicasthma,annlnternMed1999;130(6):487-495无显著差异*10mgoncedailyatbedtimep<0.001montelukastvs.placebo(12-weekaverage)Dashedlinerepresentssubsetofpatients(n=47)switchedtoplaceboduringthelastthreeweeks

ofthestudy.AdaptedfromReissTFetalArchInternMed1998;158:1213-1220.Inflammation:Montelukastvs.PlaceboinAdults与安慰剂相比显著改善外周血嗜酸性细胞数Mean+SE

changefrom

baseline

(109/L)Montelukast*

(n=408)Placebo

(n=273)WeeksWashout0.00–0.05–0.10–0.150 3 6 9 12 1512-WeekStudyin681PatientsAge15–79Years*10mgoncedailyatbedtimeAdaptedfromDiamantZetalClinExpAllergy1999;29:42-51.EarlyandLateAsthmaticResponse孟鲁司特能减低FEV1，显著改善肺功能FEV1mean%changeMontelukast*10mg(n=10)Placebo(n=12)Hoursafterallergenchallenge100–10–20–30–40–500 1 2 3 4 5 6 7 8EARLAR8-DayStudyin12PatientsAge20–34Years顺尔宁提供了良好的安全性激素的副作用，已经得到学术界的广泛认可，包括可能会引