肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展

PAGE10PAGE10肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展肿瘤微环境1979年由Lord及在其中传递微环境与肿瘤细胞相互信息的细胞因子。越来越多研究证实，肿瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞基因突变，TME的适应过程。TME2013Science[1]TME的肿瘤免疫治疗研究进展进行综述。一、免疫抑制分子TMET（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA4）和程序性死亡受体d1CTLA4CD152T细胞CD28APCsB7分子，TCR通路信号传导，抑制T肿瘤免疫的负性调节。IpilimumabTremelimumad均为针CTLA4CTLA-4TCTLA-4对免疫抑制细胞的激活[2]。研究证实和单用达卡巴嗪相比较，Ipilimumab联合达卡巴嗪2个月的中位总生存期（overallsurvival，OS）[3]。2011FDAIpilimumab用于晚期恶性黑色瘤的治疗。后续临床研究中证实Ipilimumab联合沙莫司亭生存收益更加明显，且毒性反应可以耐受[4]Ⅲ期临OS无显著的获益[5]Ipilimumab在多种其他肿瘤中仍有良好的治疗前景，积极探寻该药治疗IL-2R的缺失IpilimumabPD-1 是位于T、B 和巨噬细胞表面的抑制性受体，属于CD28/CTLA4的免疫球蛋白家族成员其主要配体有PDL-1和PDL-2，其中PDL-1在多种肿瘤细胞的表达中更加广泛[6]。PD-1与PD-L1结合后可负性调节T细胞受体信号，降低TCR介导的免疫效应细胞杀瘤效应，促进肿瘤免疫逃逸过程。Pembrolizumab和Nivolumab是目前FDA批准的抗PD-1单抗，PD-1Pembrolizumab用于恶Ib94日获批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤[7]Ipilimumab相比较，Pembrolizumab生Ipilimumab和（或）BRAF抑制剂治疗后复发的患者，Nivolumab比化疗更能带来生存收益并产生较少的毒性作用FDA批准用于其它药物没有应答的不可切除的或转移性恶性黑色素瘤。也有临床研BRAFNivolumab有显著的治疗收益[9]。NivolumabCTLA4单抗联合应用OS[10]。目NSCLC、肾细胞癌、尿道上皮细胞癌、头颈部鳞癌、多发性骨髓瘤和恶性黑色素瘤的临床试验仍在进行中。有研究证实，NivolumabNSCLC和淋巴瘤患者中有良好的治疗前景34FDA批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC。目前，多种抗PD-1/PDL-1 单抗，如MEDI0680pidilizumabBMS-936556MEDI4736MPDL3280A、MSB0010718C都处于Ⅰ-Ⅲ期的临床研究阶段[13]。二、免疫抑制细胞TME中聚集了大量的抑制性免疫细胞，例如调节性CD4+Foxp3+T（Tregcells）drs，s，可以通过抑制效应T细胞的活性，发挥促肿瘤发生发展的作用。TregCD39-CD73-Adenosine通路在其中发挥重要作用Treg参与肿瘤免疫的通路和靶点为肿瘤免疫治疗CD25Treg[15]。MDSCsT、NKDC细胞发挥免疫活性，参与肿瘤免疫逃逸[16]。在动物模型中，MDSCs已经被证明能促进肿瘤转移和进展[17，针对其细胞表面特定分子的抗体PeptibodyMDSCs[18]5-MDSCsSHP-1MDSCsMDSC的深入研究和新靶点的选择可能发现新的克服免疫抑制的方法，为免疫治疗提供新策略[19]。三、免疫细胞及免疫刺激因子中的免疫细胞和细胞因子在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用。肿瘤过继性细胞免疫疗法经过了几代的发展，嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptors-modifiedTcells，CAR-T）成为近年来的研究热点。它主要是利用基因工程技术，将以MHC[20]。目前，临床研究证实靶向CD19CAR-T细胞在ALL中有良好的治疗效果[21,22]FDA突破性治疗药物资格，在各种类型淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤均已进入Ⅱ临床研究。T细胞连接Tcell单抗是可以同时结合T细胞表面刺激分子和肿瘤细胞的双特异性单链抗体，进一步激活免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞[23]。BlinatumomabCD19T细CD3，发挥杀伤肿瘤作用，201412FDA批准Ph阴性B近期，有研究报道了其用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病Ⅱ期临床研究结果]b用于L、ALL、B-ALL、DLBCL的临床研究也正在进行中。肿瘤相关巨噬细胞associated是TEM中由外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的可活化成为具有不同分子M1M2。TAM不仅可以发挥抗肿瘤效应，还可以通过分泌特殊的细胞因子和生长因子（IL-1、0、F和β等，发挥促肿瘤发展转移过程。有研TAMSIRPαCD47，抑TAMSIRPα突变体竞争性结CD47有可能会促进肿瘤细胞的吞噬作用[25]TAMNKNKT细胞都具有重要的免疫调节作用，但在特定微环境下的具体功能和机制仍需要进一步研究。免疫细胞因子主要来源于活化的免疫细胞和肿瘤细胞，如IL-2IL-12TGF-βIFN-γVEGFIFN-γIL-12等细胞因子（IL-2等）可以促进免疫细胞效应的杀瘤作用，目前多[27,28]CD40/CD154、、CD137、CD27等免疫共刺激分子的激动性抗体也处于各期临床试验中[29-31]。四、树突状细胞（dendriticcells，DC）DC具有启动特异性免疫应答和诱导肿瘤免疫耐受的双重功能，是目前发现的功能最强大的专职APCs，具有直接激活CD4+TCD8+TDC的成熟和活化DC的肿瘤疫苗研究主要是通过体外经各种免疫调节剂的激活，和/DC的成熟及抗原提呈能力，以打破肿瘤免疫耐受，发2010FDADC疫Sipuleucel-T（Provenge）用于转移性对非激素依赖性前列DCDCDC疫反应成为肿瘤免疫治疗的新策略之一[32]。五、肿瘤血管形成相关细胞TME中固有免疫细胞及其释放的血管活性因子（VEGRPDGFMMP9等可以刺激肿瘤血管生成和增强肿瘤细胞迁移、侵袭和转移[33]。目前阻断或抑制基底膜降解、抑制血管生成因子通路和直接靶向血管内皮细胞成为肿瘤抗血管0内皮抑素等通过诱导肿瘤内皮细胞的凋亡而阻断血管生成。目前贝伐单抗已在多个国家和地区获批用于结直肠癌、非小[34]，2014FDAHMPL-013RamucirumabVatalanib等仍处于各期临床试验阶段。六、肿瘤干细胞（cancerstemcells，CSCs）CSCs抵抗和复发，具有自我更新、增殖和不完全