急性冠状动脉综合征抗凝治疗

急性冠状动脉综合征抗凝治疗急性冠状动脉综合征抗凝治疗第1页凝血与抗凝急性冠状动脉综合征抗凝治疗第2页血栓形成条件血管壁或者内皮细胞损伤激活内源或者外源凝血系统血液流变学原因血液淤积、流速变慢血液成份改变高凝状态急性冠状动脉综合征抗凝治疗第3页急性冠状动脉综合征抗凝治疗第4页急性冠状动脉综合征抗凝治疗第5页Diagramofthrombinmolecule急性冠状动脉综合征抗凝治疗第6页RoleofthrombininhaemostasisCoagulationsystemCleavefibrinogentoformfibrinmonomerActivatefactorXIII(leadingtocross-linkedfibrinformation)ActivatefactorVandfactorVIII(positivefeedbackloop)急性冠状动脉综合征抗凝治疗第7页RoleofthrombininhaemostasisPlateletDirectactivationleadingtoexpressionofsurfaceGPⅡb/ⅢareceptorInduceplateletaggregationStimulatereleaseofthromboxaneA2andADP急性冠状动脉综合征抗凝治疗第8页RoleofthrombininhaemostasisVascularwallInduceleukocytechemotaxixSmoothmusclecellmitogenesisReleaseofgrowthfactors,cytokinesandvasoactiveagents,especiallyPDGF、b-FGFandc-fos急性冠状动脉综合征抗凝治疗第9页急性冠状动脉综合征分型及其危险分层急性冠状动脉综合征抗凝治疗第10页急性冠状动脉综合征

旧分型急性冠状动脉综合征包含：不稳定性心绞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死应是ACS临床表现之一急性冠状动脉综合征抗凝治疗第11页SpectrumofAcuteCoronarySyndromesStableAnginaUnstableAnginaNon-QwaveMIQwaveMISTElevationMINonSTElevationACSECG-STCK-MBTroponinCRPECG-STCannonCP.1999急性冠状动脉综合征抗凝治疗第12页急性冠脉综合症病理生理学Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.不稳定血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬细胞内在压力，张力外部剪切力裂缝大裂缝小裂缝闭合血栓

(QwMI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓急性冠状动脉综合征抗凝治疗第13页不稳定性心绞痛预后六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在3个月为10%，24个月到达17%。在近期抗凝和抗血小板药品研究中，随访1个月，不稳定性心绞痛死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8%~16%。EuropeanHeartJ,,21:1406-1432急性冠状动脉综合征抗凝治疗第14页肌钙蛋白(cTnT和cTnI)

预后意义敏感和特异心肌坏死标志物一个判断ACS后临床预后有用工具30~40%UAP病人肌钙蛋白增高，这些病人未来心脏事件危险性增加5~10倍确定治疗方案（decisionmaking）主动抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）获益也最大急性冠状动脉综合征抗凝治疗第15页TroponinTIdentifiesPatientswithUnstableCoronaryArteryDiseaseWhoBenefitfrom

Long-TermAntithromboticProtectionLindahl.JACC1997;29:43-820100071421283542Days%deathormyocardialinfarctionP<0.01LMWHPlacebocTnT+cTnT-急性冠状动脉综合征抗凝治疗第16页不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation,,102:118-122）急性冠状动脉综合征抗凝治疗第17页急性冠状动脉综合征抗凝治疗第18页急性冠状动脉综合征新分型1．ST段抬高急性冠状动脉综合征ST断抬高急性心肌梗死(STEMI)变异性心绞痛？2．ST段不抬高急性冠状动脉综合征ST断不抬高心肌梗死(NSTEMI)---cTn

不稳定性心绞痛(UA)急性冠状动脉综合征抗凝治疗第19页胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图连续ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP急性冠状动脉综合征抗凝治疗第20页UA高危病人心绞痛类型和发作方式休息性胸痛，尤其既往48小时内有发作者胸痛连续时间连续胸痛>20分钟发作时硝酸甘油缓解情况含硝酸甘油后短期胸痛不缓解发作时心电图发作时动态性ST段压低1mm急性冠状动脉综合征抗凝治疗第21页UA高危病人心脏射血分数<40%既往患心肌梗死，但心绞痛是由非梗死相关血管所致心绞痛发作时并发心功效不全(新出现S3、肺部罗音)、二尖瓣返流（新出现收缩期杂音）或血压下降心脏TnT(TnI)升高急性冠状动脉综合征抗凝治疗第22页UA高危病人其它影响危险分层原因还有：高龄(>75岁)糖尿病CRP等炎性标志物冠状动脉造影发觉是三支病变或者左主干病变急性冠状动脉综合征抗凝治疗第23页UA低危病人没有休息胸痛或者夜间胸痛发作时心电图正常或者没有改变心脏肌钙蛋白不升高急性冠状动脉综合征抗凝治疗第24页ACS治疗决议ST段抬高急性冠状动脉综合征开通已经闭塞冠状动脉防止形成Q波溶栓或者直接PTCAST段不抬高急性冠状动脉综合征防止冠状动脉闭塞防止形成ST段抬高心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCI急性冠状动脉综合征抗凝治疗第25页ST段不抬高ACS治疗决议ST段不抬高急性冠状动脉综合征介入干预高危病人GPII/IIIa基础上早期干预入院24小时以内（TACTICS-TIMI18）药品治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）入院后1周内保守药品治疗+紧急干预充分抗缺血和抗栓治疗治疗无效病人急性冠状动脉综合征抗凝治疗第26页急性冠状动脉综合征ST段抬高心肌梗死（STEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成份为主血管性闭塞，血流连续中止尽早、完全、连续开通梗死相关动脉溶栓、直接PTCA“亡羊补牢”，有一定不可挽救性ST段不抬高心肌梗死，不稳定性心绞痛非闭塞性血栓，血小板成份为主血流降低，或者间歇中止；栓塞稳定破裂斑块，维持冠状动脉呈开通状态抗栓、抗缺血可“防患未然”，含有可挽救性ST抬高ACSST不抬高ACS急性冠状动脉综合征抗凝治疗第27页低分子肝素基础急性冠状动脉综合征抗凝治疗第28页急性冠状动脉综合征抗凝治疗第29页

Mw(Da) 分级分离方法Enoxaparin-钠 3500-5500 -抽取裂解-碱Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解–亚硝酸Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解–亚硝酸Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解–亚硝酸Tinzaparin-钠 5600-7500 -抽取裂解-肝素酶Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解–硝酸异戊酯UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取LMWH分子量和分级分离方法LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16分级分离方法和确切制造过程造成不一样分子量分布UFH,未分解肝素急性冠状动脉综合征抗凝治疗第30页作用机制示意图急性冠状动脉综合征抗凝治疗第31页作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性伴随分子量改变而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)急性冠状动脉综合征抗凝治疗第32页药代动力学静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性改变皮下注射LMWHs3~4小时到达最大抗Xa作用，连续18小时。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第33页药代动力学皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度 UHLMWH99%急性冠状动脉综合征抗凝治疗第34页低分子肝素优点蛋白结合、灭活降低生物利用度提升半衰期延长抗凝活性含有可预测性皮下用药效果好对血小板影响减小抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强不易受血小板第4因子灭活常规应用无须试验室监测急性冠状动脉综合征抗凝治疗第35页

肝素停用后反弹现象

阿司匹林+肝素

肝素

阿司匹林

安慰剂03691215183090

随访天数1.00.90.80.70.60.0

未发生事件概率P.Throuxetal

NEnglJMed1992;327:141-5

肝素治疗停止急性冠状动脉综合征抗凝治疗第36页

肝素联用阿司匹林更为有效Therouxetal19880.010.10.110RiscGroup1980Cohenetal1990Cohenetal1994Holdrightetal1994Gurfinkeletal1995

相关危险度汇总(95%CI:0.44-1.02)肝素联用阿司匹林更有利

阿司匹林更有利

相关危险度OlerA,etal,JAMA1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143急性冠状动脉综合征抗凝治疗第37页低分子肝素随机对照试验小结急性冠状动脉综合征抗凝治疗第38页1．低分子肝素与抚慰剂比较FRISC和FRISCII两试验设计比较低分子肝素抚慰剂急性冠状动脉疾病阿司匹林＋低分子肝素可显著降低主要心脏事件发生证实急性冠状动脉综合征抗凝治疗第39页2．低分子肝素与普通肝素比较均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可显著降低主要心脏事件发生FRIC和FRAXIS两试验是中性结果皮下应用低分子肝素与APTT监测静脉肝素比较， 在效果和安全性方面最少相当或好于普通肝素ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS试验比较低分子肝素普通肝素急性冠状动脉综合征抗凝治疗第40页3．价效比值和社会效益考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、 可降低住院天数、降低出血合并症等不良反应、 并有可能降低心脏事件发生，所以低分子肝素 并不一定增加病人费用负担。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第41页3．价效比值和社会效益ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素治疗费 用低于应用普通肝素。无须监测优点使许多不具备监测条件医院或 者小区，也能使有适应症病人接收充分抗凝 治疗，社会效益增大。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第42页4．延长用药时间无益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉 普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新 获益，反可增加大出血发生率。FRISC和FRISCII试验显示，与抚慰剂比较，延 长应用低分子肝素超出4~6周是不合理，不能 带来额外获益。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第43页5．高风险高获益几乎全部试验都证实，高危病人获益最大。高危原因包含：非Q波心肌梗死血清TnT或心肌酶增高入选24小时以内有自发性心绞痛心电图ST段显著压低和心脏功效差病人吸烟、女性和体重指数大病人效果欠佳。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第44页6．早期干预好于保守治疗FRISCII试验显示，在低分子肝素基础上早期 主动冠状动脉干预，可显著降低6个月到1年死 亡或心肌梗死发生，降低因心绞痛再次住院 和以后再行冠状动脉干预几率。冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第45页7．荟萃分析短期LMWH与普通肝素（n=12171）OR0.85(95%CI0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降15%长久LMWH与普通肝素（n=10000）OR1.04(95%CI0.79-1.37)死亡、心肌梗死无显著差异急性冠状动脉综合征抗凝治疗第46页对不一样试验结果分析和思索急性冠状动脉综合征抗凝治疗第47页1．每一个低分子肝素是不一样不一样制剂分子量和分子量范围不一样，对应抗 因子Xa/IIa活性比值是不一样，所以，效果和 安全性可能存在一定程度差异，彼此试验结 果不能够相互替换是能够了解。没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差异， 怎样和在多大程度上影响临床试验结果。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第48页2．抗栓效果最主要取决于戊糖序列抗栓效果主要取决于戊糖序列。不一样抗因子Xa/IIa比值不能够解释不一样试验结 果或制剂之间差异，因为在一些情况下可能要 求抗因子IIa活性强些，另一些情况下可能要求抗 因子Xa活性强些。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第49页3．试验设计和病人组成差异，会严重影响试验结果或者结论72小时以内有胸痛病人ESSENSE和TIMI-11B两试验入选病人要求：FRIC和FRAXIS两试验入选前24小时病人有 经典胸痛发作必须有休息胸痛， 时间>5分钟急性冠状动脉综合征抗凝治疗第50页3．试验设计和病人组成差异，会严重影响试验结果或者结论在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人组成 也不一样，非Q波心肌梗死分别占21%、34%和16%。ESSENSE试验TIMI-11B试验FRIC试验21%34%16%非Q波心肌梗死%急性冠状动脉综合征抗凝治疗第51页静脉普通肝素加阿司匹林效果显著好于单纯 阿司匹林，普通肝素常规疗程应该是5~7天。4．试验药和对照药强度水平在不一样试验有显著差异

普通肝素 低分子肝素 常规ESSENSE试验 2.6日 3.0日 5~7日TIMI-11试验 3.0日 4.6日 5~7日FRIC试验 6日FRAXIS试验 6日 急性冠状动脉综合征抗凝治疗第52页4．试验药和对照药强度水平在不一样试验有显著差异不一样试验普通肝素使用方法(按体重和不按体重)和 抗凝强度(目标APTT)不一样，也是出现差异原因 之一。

抗因子Xa活性TIMI-11A 0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B前期试验，II期临床试验)FRIC 0.35-0.37IU/mlFRIC试验之所认为中性结果，可能与所用剂量下抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小相关。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第53页5．缺乏直接比较欲证实同类不一样药品之间临床效果或安全性 差异，必须对两药进行直接比较，即两药随 机双盲对照试验。不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣结论，

迄今还没有不一样低分子肝素比较随机、双盲 对照临床试验。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第54页6．试验室证据ESSENSE试验从属研究发觉，vWF早期增高与 不良事件相关，enoxaparin比肝素更有效抑制

vWF增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效地与vWF结合，抑制vWF

介导血小板粘附，降低血小板活化后深入从-颗 粒释放vWF；增强抗因子Xa活性能更有效地降低凝血酶产生， 减轻血小板聚集和vWF释放；enoxaparin还有可能直接抑制vWF释放。但以上这些作用可能也存在于其它低分子肝素急性冠状动脉综合征抗凝治疗第55页7．一类药品共同作用

还是哪一个更加好低分子肝素对急性冠状动脉疾病治疗作用， 可能是一类药品共有作用，不一样试验结 果还不能必定哪一个低分子肝素更加好。急性冠状动脉综合征抗凝治疗第56页

FRIC ESSENCE//TIMI-11B FRAXISLastchestpain

£72h £24h £48hLMWHdosage 120IU/kg/bid 100IU/kg/bid 87IU/kg/bidTargetaPTT 1.5-2.5 55-85s adjustedtoreagent bycentreTreatmentdaysUFH 6 2.6//3 5.2

Eventratesatday6to8:

UFH Dalt UFH Enox

UFH Fraxi6DDeathorMI 3.6% 3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%

Compositeendp. 7.6% 9.3% 20.2% 18.1%14.9%13.8%

Meta-analysisdata在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异

普通肝素组结果较差急性冠状动脉综合征抗凝治疗第57页对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项急性冠状动脉综合征抗凝治疗第58页对药品随机对照试验了解、分析

和解释时应注意事项病人入选标准病人排除标准高危和低危病人百分比样本量大小是否具备足够检验效能,来显示某一事件在两组显著性差异急性冠状动脉综合征抗凝治疗第59页对药品随机对照试验了解、分析

和解释时应注意事项随机情况随机是否严格随机是否为双盲组间应均衡，即组间应具备可比性入选时病人各项参数在不一样组间无显著性差异急性冠状动脉综合征抗凝治疗第60页对药品随机对照试验了解、分析

和解释时应注意事项用药方法路径剂量疗程肝素使用时间、方法是否按体重计算用药、静脉还是皮下给药抗凝强度(APTT),低分子肝素抗因子Xa活性水平急性冠状动脉综合征抗凝治疗第61页对药品随机对照试验了解、分析

和解释时应注意事项不一样亚组(如男性与女性、吸烟与不吸烟)不一样危险(如TnT增高与不增高、最终一次胸痛是在48小时以内还是72到48小时)进行分层比较比较时仍应注意样本量是否足够来显示差异急性冠状动脉综合征抗凝治疗第62页对药品随机对照试验了解、分析

和解释时应注意事项终点事件定义及其标准一定将全部原因造成死亡或总死亡率作为主要终点明确和详细化各种诊疗或者办法标准和/或分级心肌梗死诊疗标准紧急血运重建详细标准复发性或难治性心绞痛诊疗标准出血程度分级标准等急性冠状动脉综合征抗凝治疗第63页对药品随机对照试验了解、分析

和解释时应注意事项注意区分软终点和硬终点，二者主要性迥然不一样终点事件按其主要性和客观性可分为： 硬终点(hardendpoint) 死亡和心肌梗死 软终点(softendpoint) 心绞痛和紧急血运重建等观察时间和随访、监测情况急性冠状动脉