抑郁症研究进展

抑郁症研究进展抑郁症研究进展第1页

抑郁症是心境障碍一个，所谓心境障碍是指各种原因引发、以显著持久心境或情感改变为主要特征一组疾病。包含躁狂和抑郁以及单向发作性疾病。抑郁症研究进展第2页

一、抑郁症临床表现迟缓起病多见抑郁心境(关键症状)痛苦、悲伤、沮丧、绝望自我评价过低个别病例心境改变：晨重夕轻抑郁症研究进展第3页抑郁症研究进展第4页抑郁症研究进展第5页抑郁症研究进展第6页兴趣和愉快感缺失对既往兴趣活动减低或丧失缺乏愉快体验厌世与自杀相关死问题(害怕、担心)→厌世→自杀企图→自杀行为须心理支持、监护、控制焦虑、冲动抑郁症研究进展第7页精力丧失、迟滞和思索能力下降筋疲力尽思维开启、组织和回想困难犹豫不决书写困难焦虑和激越焦虑是常见症状，许多患者焦虑抑郁并存—共病现象激越—伴有显著运动不安严重焦虑状态易激惹抑郁症研究进展第8页抑郁症研究进展第9页约1/3患者可伴有强迫症状强迫观念多见，强迫动作少有强迫现象抑郁症研究进展第10页睡眠障碍几乎见于全部病人可出现各种形式睡眠障碍早醒——忧郁症生物学特征之一个别睡眠过多，但不解乏抑郁症研究进展第11页表情和行为改变迟钝性抑郁——抑郁面容激越性抑郁——焦虑、抑郁表情兼有消极衣着打扮陈旧动作姿势简单言语降低，音调低沉，重者碱默少语抑郁症研究进展第12页幻觉(假性幻觉为主)妄想：自罪、虚无、被害妄想为主木僵发生于抑郁症严重期有情绪改变为基础，不应长久单独存在精神病性症状抑郁症研究进展第13页二、诊疗标准比如抑郁症诊疗标准1、症状标准以心境低落为主连续最少两周，在此期间最少有下述症状四项：（1）对日常活动丧失兴趣或无愉快感（2）精力减退，无原因连续疲乏感（3）精神运动性迟滞或活动显著降低(4)自我评价过低或自责或内疚感，可达妄想程度（5）联想困难或自觉思索能力显著下降（6）重复出现死亡念头或自杀行为抑郁症研究进展第14页（7）失眠或早醒、或睡眠过多（8）食欲不振或体重显著减轻（9）性欲显著减退2、严重程度标准（1）给本人造成痛苦或不良后果（2）社会功效受损3、排除标准不符合脑器质性诊疗标准或精神分裂症诊疗标准抑郁症研究进展第15页三、抑郁性神经症：又称心境恶劣障碍以持久心境低落状态为特征神经症常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍无显著运动性抑制或精神病性症状有治疗要求生活不受严重影响女性多见抑郁症研究进展第16页（一）临床表现：1、连续、轻到中度抑郁为主症。2、伴有以下症状中最少三项：（1）兴趣减退，但未丧失。（2）对前途失去希望，但不绝望。（3）自觉疲乏无力，或精神不振。（4）自我评价降低，希望接收勉励和赞扬。（5）不愿主动与人交往，但被动接触良好。（6）有想死念头，但顾虑重重，留恋亲人。（7）自觉病情严重难治，但又主从求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，记忆力下降。抑郁症研究进展第17页无以下各项症状任何一项：1、显著精神运动性抑制2、昼重夜轻3、严重内疚或自罪4、连续食欲减退和显著体重减轻5、不止一次自杀未遂6、生活不能自理7、幻觉或妄想8、自知力严重缺损抑郁症研究进展第18页抑郁性神经症与

情感性精神障碍抑郁发作判别：情感性精神障碍抑郁发作：

又称内源性抑郁症，无显著心理社会原因而起病抑郁症研究进展第19页1、抑郁心境：昼重夜轻.2、思维迟缓：反应迟钝、思绪闭塞，

主动性语言降低，语速显著减慢，自觉“脑子不转了”3、伴有精神病性症状：幻觉、妄想、自责、自罪4、严重自杀企图或自杀未遂历史4、意志活动减退：主动性活动显著降低，生活被动，愿独处，自理能力降低。5、躯体症状：入睡困难和早醒体重减轻心悸、胸闷、便秘、食欲下降

抑郁症研究进展第20页四、病因—

遗传研究(一)

临床表现—家系调查－寄养子研究－双生子研究－遗传模式分析－连锁分析－候选基因－基因组扫描

遗传学研究家系调查：（1924-1954）躁郁症亲属患病率

父母：３.２％～２３.４％，平均１４.６％

弟兄、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％

抑郁症研究进展第21页Gorshon：抑郁症家眷抑郁症患病率１６.６％双相家眷抑郁症患病率１４.２％为对照组３倍多分裂情感亲属患病风险37%抑郁症研究进展第22页

遗传研究（二）双生子研究总结(McGuffin)：双相障碍主要由遗传决定心境恶劣主要源于环境和非遗传原因单相处于中间位置寄养子研究：双相障碍生物学亲属中情感障碍患病率为31%对照组患病率为2%被收养和未被收养双相障碍先证者亲属患病率类似(26%)抑郁症研究进展第23页分子遗传研究（三）双相障碍与18号染色体着丝粒附近标识联锁18q联锁21号染色体联锁与X染色体长臂末端连锁与5-HT受体基因多态性可能关联研究结果不一致——疾病遗传异质性抑郁症研究进展第24页遗传研究（四）家系研究小结：在情感障碍家系中，发生疾病机率远较普通人口高；血缘关系越近，发病机率越高。双生子和寄养子研究显示,遗传原因与发病有亲密关系。双相遗传倾向似较单相型显著。遗传传递方式不明。分子遗传研究结果不一致，难以定论。抑郁症研究进展第25页生化机理（一）去甲肾上腺素抑郁症尿MHPG降低抗抑郁剂使NE受体敏感性降低电休克使NE受体敏感性降低抗抑郁剂使受体介导作用延迟NE受体敏感性增高→抑郁抑郁症研究进展第26页生化机理（二）5-羟色胺抑郁症血浆色氨酸水平降低抑郁症CSF中5-HIAA降低三环类、SSRI类抑制5-HT重摄取发挥抗抑郁作用抑郁症研究进展第27页胆碱能、多巴胺能和GABA能系统胆碱能假说：抑郁症过分胆碱能活动多巴胺能活动抑制脑脊液HVA浓度降低L-多巴及DA受体激动剂有一定抗抑郁作用GABA系统作用：抗抑郁药影响GABA受体抗癫痫药卡巴西平等对抑郁起作用，影响GABA含量调控抑郁症研究进展第28页抑郁症发病主要生化机理总结中枢ＮＥ和/或５－ＨＴ功效不足中枢ＮＥ和/或５－ＨＴ传导系统平衡失调突触前受体（α2肾上腺素受体）数目增多或受体敏感性增加（ＮＥ释放降低或功效下降）抑郁症研究进展第29页神经内分泌研究内分泌疾病如甲低，柯兴氏综合征等有显著抑郁症状ＤＳＴ：下丘脑－垂体－肾上腺轴功效障碍半数患者皮质醇分泌增加对地塞米松不产生抑制反应(DST阳性)ＴＲＨ：下丘脑－垂体－甲状腺轴功效障碍15%患者甲状腺本身抗体增高抗抑郁药+T3对个别难治性患者有效抑郁症研究进展第30页抑郁症研究进展第31页器质性原因MRI：额叶和颞叶皮质散在高密度影像增多fMRI：左额叶和左颞叶局部血流低灌注PET： 左扣带回前部和额叶背外侧有血流量降低抑郁症研究进展第32页心理社会原因Beck认知——行为模式：抑郁症三种认知：负性自我反省对经历事件负性解释对未来负面看法抑郁症研究进展第33页心理社会原因Beck认知——行为模式：抑郁症三种认知：负性自我反省对经历事件负性解释对未来负面看法抑郁症研究进展第34页抑郁症研究进展第35页Pagkel发觉患者经历不幸事件次数是正常对照组3倍抑郁过程中不良生活事件可使症状恶化预防治疗阶段恶性生活事件与增加疾病复燃风险相关缺乏社会支持直接与轻度抑郁发作相关生活事件影响抑郁症研究进展第36页以往对抑郁研究多集中于对神经系改变研究，而从心理神经免疫学角度来看，慢性应激是抑郁症产生主要原因。各种应激能造成免疫激活，而脑不再是免疫豁免器官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常发生脑－免疫交互作用中含有一定作用，是否也在行为障碍神经病理过程中有一定作用？越来越多研究表明免疫系统确实在一些心理精神障碍中含有作用，抑郁症可被看作是一个心理神经免疫紊乱性疾病。抑郁症研究进展第37页早年研究发觉抑郁症患者细胞免疫功效和免疫细胞数目出现改变，主要包含有丝分裂原刺激淋巴细胞增生反应降低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞数目和活性以及淋巴细胞亚群数目标改变。而多年来研究则强调了抑郁症患者免疫激活，即免疫激活产生细胞因子能影响中枢神经系统多个方面，包含神经递质代谢、神经内分泌功效、神经可塑性以及与抑郁性行为改变相关信息过程。抑郁症研究进展第38页细胞因子在抑郁症中作用可视为近20年来心理神经免疫学上最令人兴奋新进展，并可能作为今后药品治疗靶点进入临床领域。抑郁症研究进展第39页（一）细胞因子概述1、外周细胞因子产生细胞因子是由免疫活性细胞分泌含有调整免疫应答生物活性信号分子。它包含白介素（interleukin,IL）、干扰素（interferon,IFN）和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等几类，依据在炎症反应中不一样作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性细胞因子直接和间接参加炎性过程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。抑郁症研究进展第40页

而抗炎性细胞因子经过抵抗细胞激活和炎性调整子产生抵抗免疫应答，包含：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性细胞因子中TNF，IL-1，IL-6和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子，是开启炎症反应关键细胞因子，能够由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导。抑郁症研究进展第41页

外周细胞因子生成数量主要依赖免疫激活状态。在急慢性细菌感染和组织损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单核－巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α产生和释放增加。在病毒感染情况下，激活T细胞分泌TNFs起主要作用。躯体应激（如感染，慢性炎症和组织损伤）和心理应激如恐惧、慢性温和应激都能够影响前炎性细胞因子产生，能够造成大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。抑郁症研究进展第42页2.外周细胞因子脑内信号传导多数细胞因子是相对较大亲水性分子，因而外周产生细胞因子普通不太轻易经过血脑屏障，不过它们能够经过慢通道（体液直接通路）和快通道（神经间接通路）将信号传到中枢神经系统，与中枢本身产生细胞因子一起影响中枢神经系统功效，发挥细胞因子中枢效应

抑郁症研究进展第43页慢通道：血液中细胞因子可从血脑屏障一些缺失位点如脉络从、室周器官和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下细胞因子本身能够损坏血脑屏障完整性，造成各种炎性细胞和细胞因子进入脑内。除了被动扩散，血液中细胞因子进入脑内另一个可能机制是由特定载体蛋白将细胞因子主动转运到脑内。已经发觉IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α转运机制，进入脑实质外周细胞因子与脑内各种细胞表面细胞因子受体结合发挥作用。抑郁症研究进展第44页另外，血液内细胞因子也能够与血管内皮细胞受体结合，造成第二信使一氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信号传入中枢神经系统。抑郁症研究进展第45页快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入孤束核，将信号传入大脑[8]。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体，但在其周围副神经节上发觉密集IL-1结合位点，这些副神经节与迷走神经纤维有突触联络，推测副神经节可能在接收细胞因子作用后激活迷走神经。研究表明外周注射LPS能够激活脑内迷走神经初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核等，而隔膜下切除迷走神经可减弱这些脑区即可早基因表示。直接刺激迷走神经末端连续2小时后，迷走神经传入冲动造成下丘脑和海马区IL-1β和IL-1βmRNA表示。抑郁症研究进展第46页3、细胞因子与抑郁障碍关系第一篇关于细胞因子诱导病态行为汇报是由Aubert等人于1995年Brain,Behavior,andImmunity杂志上发表。Yirmiya是第一个将病态行为与抑郁进行类比生理心理学家，他用试验证实了那些被细胞因子作用过大鼠，对糖精水奖励不再感兴趣；而其中一些可经过慢性给予抗抑郁药品进行预防。这么，细胞因子诱导病态行为概念渐渐融合到精神健康领域，病态行为开始被表述为抑郁行为抑郁症研究进展第47页Maes是第一个提出抑郁病人免疫状态与急性病反应相同心理学家，而且提倡了“抑郁症巨噬细胞理论”

。依据这一理论，在急性病反应中前炎性细胞因子作用于大脑，引发抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁症炎性应答系统模型（inflammatoryresponsemodelofdepression），认为抑郁症与炎性应答系统激活相关，是一个心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活经过释放前炎性细胞因子造成与抑郁症相关各种行为、神经内分泌和神经生化改变。这种假说也被表述为“抑郁症细胞因子假说”

。今后该假说被研究者们从多方面重复论证。抑郁症研究进展第48页4、细胞因子与抑郁症关联动物研究

脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性细胞因子（IL-1、IL-6、TNFα及IFNγ）产生和分泌，LPS免疫激活模型是主要动物研究模型。给大鼠施用LPS可降低大鼠获取糖精溶液频率，反应快感丧失，这是抑郁基础症状。IL-1和LPS也引发动物体温升高、活动降低、食欲减退、痛觉过敏、探究环境兴趣下降、性驱力减弱等，类似人类抑郁症表现。抑郁症研究进展第49页

试验还发觉，抗抑郁药治疗大鼠3~5周可阻止LPS对大鼠快感丧失诱导作用。如Shen等使用NE选择性再摄取抑制剂去甲丙咪嗪取得这种效果；Yirmiya等使用5-HT选择性再摄取抑制剂氟西汀也取得了类似结果[19]Castanon等研究提醒抗抑郁药可影响LPS对IL-1生成诱导。抑郁症研究进展第50页

为了排除病态行为是否因为注射前炎性细胞因子引发动物患病不适症状而非抑郁可能性，一些研究者使用细胞因子基因敲除或其受体基因敲除再回交繁殖技术，培育出细胞因子缺失或其基因毒性物质，能够在各种精神紊乱性疾病包含焦虑症和抑郁症中观察到。3OH-KYN可能造成活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）过量产生和单胺氧化酶（MAO）活性增加，造成5-HT快速消耗，深入加剧了突触前可利用5-HT降低而造成抑郁障碍。而且，ROS过量表示使突触膜黏性改变而影响5-HT受体功效和密度。另外，细胞因子还可能经过改变突触后5-HT1A及5-HT2A受体数目或敏感性而影响5-HT转运。经过作用于5-HT转运体（5-HTT）影响5-HT再摄取。抑郁症研究进展第51页5、细胞因子与抑郁症关联临床观察临床发觉，抑郁在免疫激活性疾病如多发性硬化、过敏性疾病、中风及风湿性关节炎这类非感染性慢性免疫激活性疾病中较为常见。有抑郁症状癌症病人血浆IL-6浓度显著高于无抑郁症状癌症病人及健康对照。其血浆中增高细胞因子浓度与抑郁症特定症状相关联：伴有显著疲劳癌症病人炎性标识物浓度增高。细胞因子浓度可预测晚年性抑郁症状。抑郁症研究进展第52页

重性抑郁症存在显著免疫激活和细胞因子增高现象。有些人连续报道抑郁症病人血浆中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁症病人脑脊液中IL-1β增加与抑郁严重程度相关。重性抑郁症病人前炎性细胞因子IL-1β等血清水平显著增高，IL-10血清水平显著降低，炎性与抗炎性细胞因子比率失衡。重性抑郁症病人血浆IFN-γ/TGF-β1比率显著高于对照组，抗抑郁治疗后显著下降。有些人研究不一样类型细胞因子平衡与急性期重性抑郁症临床表现之间关系，发觉重性抑郁症组血清TNFα水平显著高于对照组，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率显著高于无忧郁特征病人。因而认为血清TNFα、IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率在急性期重性抑郁症中起主要作用。抑郁症研究进展第53页6、细胞因子疗法与抑郁症因为细胞因子含有抗病毒、抑制增殖、调整免疫作用，现已被用于抗病毒、抗肿瘤、治疗本身免疫性疾病等。临床上常见IFN-α和IL-2来治疗病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋病）、癌症、免疫相关疾病等。不过细胞因子除有益治疗作用外，往往会引发神经行为症状，这多见于细胞因子治疗1~3个月之后，表现为兴趣减退、食欲下降、情绪低、易疲劳、精神运动性迟滞、焦虑不安等，这些症状常延续到细胞因子治疗结束之后才消失，或需经抗抑郁治疗之后才缓解。用IFN-α治疗会引发IL-6等细胞因子血清水平升高且与抑郁和焦虑症状显著相关，有快要50%病人出现重性抑郁症。在接收IL-2治疗病人中也有一样比率病人出现抑郁症。抑郁症研究进展第54页在细胞因子疗法所致抑郁症病人中，有两种行为综合症，一个是心境认知综合症，其特征是含有抑郁心境、焦虑、易激惹、记忆和注意障碍等经典抑郁症状，经常发生于接收IFN-α治疗第1到第3个月。另一个是植物神经综合症，其特征是含有疲劳、精神运动性迟缓、厌食症状及睡眠改变，大多数病人在IFN-α治疗两周之内发生，且连续到治疗后期。在反抗抑郁药反应方面，心境认知综合症对选择性5-HT抑制剂帕罗西汀预处理有很好效应，而植物神经综合症则反抗抑郁药不敏感。这些资料提醒，细胞因子对心境认知症状和植物神经症状等特定症状有不一样影响。抑郁症研究进展第55页7、细胞因子可能中枢作用机制

研究认为细胞因子经过影响中枢神经系统多个方面，包含神经递质代谢、神经内分泌功效、神经可塑性等造成抑郁性行为。其可能作用机制主要有：

细胞因子与脑5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系统5-HT系统功效低下被认为是抑郁症发病主要机制之一，而前炎性细胞因子在与抑郁障碍亲密相关脑区。以下丘脑，海马，杏仁核和前脑皮质5-HT转化中含有主要作用。有证据显示，细胞因子可引发单胺递质降低。Kamata等汇报脑室内注射细胞因子降低大鼠额叶皮质5-HT含量，中脑和纹状体内5-HT及其代谢产物5-HIAA都降低。。抑郁症研究进展第56页

5-HT合成在很大程度上依赖于其前体色胺酸（tryptophan，TRP）。研究发觉，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等细胞因子可激活吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），该酶可分解TRP，降低TRP血浓度，使合成5-HT原料降低，造成脑内5-HT含量下降。有报道LPS注入小鼠体内24小时后脑内IDO活性增加两倍，血浆TRP水平与IL-6和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性期反应蛋白正相关。另外，细胞因子激活IDO还可造成IDO介导犬尿氨酸通路代谢物产生增加，如：3-羟犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，这二者都是神经毒性物质，能够在各种精神紊乱性疾病包含焦虑症和抑郁症中观察到。抑郁症研究进展第57页3OH-KYN可能造成活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）过量产生和单胺氧化酶（MAO）活性增加，造成5-HT快速消耗，深入加剧了突触前可利用5-HT降低而造成抑郁障碍。而且，ROS过量表示使突触膜黏性改变而影响5-HT受体功效和密度。另外，细胞因子还可能经过改变突触后5-HT1A及5-HT2A受体数目或敏感性而影响5-HT转运。经过作用于5-HT转运体（5-HTT）影响5-HT再摄取。抑郁症研究进展第58页8、细胞因子与下丘脑－垂体－肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）细胞因子对HPA轴激活可能是其引发抑郁症另一路径。前炎性细胞因子不但能强效地激活HPA轴，而且妨碍皮质激素对H