单基因疾病的遗传

单基因疾病的遗传第1页，共72页，2023年，2月20日，星期一单基因疾病的遗传

MonogenicInheritance第2页，共72页，2023年，2月20日，星期一单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病第3页，共72页，2023年，2月20日，星期一单基因遗传病（single-genedisorder，monogenicdisorder）

疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。第4页，共72页，2023年，2月20日，星期一单基因遗传病分类：

①常染色体遗传常染色体显性遗常染色体隐性遗传②X伴性遗传X伴性显性遗传X连锁隐性遗传③Y连锁遗传第5页，共72页，2023年，2月20日，星期一第一节系谱与系谱分析法系谱

从先证者（proband）入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。第6页，共72页，2023年，2月20日，星期一

先证者（proband）

是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

第7页，共72页，2023年，2月20日，星期一第8页，共72页，2023年，2月20日，星期一第二节常染色体显性遗传病的遗传一、常染色体显性遗传典型系谱[短指（趾）症A1型]第9页，共72页，2023年，2月20日，星期一短指（趾）症A1型患者的主要症状是身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。第10页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：短指症第11页，共72页，2023年，2月20日，星期一第12页，共72页，2023年，2月20日，星期一二、婚配婚配类型与子代发病风险第13页，共72页，2023年，2月20日，星期一三、常染色体完全显性遗传的特征

由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。第14页，共72页，2023年，2月20日，星期一四、常染色体显性遗传病举例家族性高胆固醇血症急性间歇性卟啉症成骨不全神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉Α珠蛋白生成障碍性贫血肌强直性营养不良第15页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形第16页，共72页，2023年，2月20日，星期一

例如：见视频单基因遗传疾病的遗传-蜘蛛样指趾综合征第17页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：神经纤维瘤第18页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：见视频单基因疾病的遗传－结肠息肉第19页，共72页，2023年，2月20日，星期一第三节常染色体隐性遗传病的遗传

一、常染色体隐性遗传典型系谱(眼皮肤白化病ⅠA型)第20页，共72页，2023年，2月20日，星期一白化病第21页，共72页，2023年，2月20日，星期一二、婚配类型与子代发病风险第22页，共72页，2023年，2月20日，星期一三、常染色体完全隐性遗传的特征由于基因位于常染色体上，所以发生与性别无关，男女发病机会相等；系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。第23页，共72页，2023年，2月20日，星期一四、常染色体隐性遗传病举例镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型第24页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：婴儿黑朦性痴呆患者眼底病变第25页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：见视频单基因疾病的遗传－肝豆状核变性第26页，共72页，2023年，2月20日，星期一第四节X连锁显性遗传病的遗传

一、X连锁显性遗传病典型系谱（低磷酸盐血症性佝偻病）第27页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素D佝偻病）第28页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：见视频单基因疾病的遗传－抗维生素D佝偻病第29页，共72页，2023年，2月20日，星期一低磷酸盐血症性佝偻病又称抗维生素D性佝偻病是Albright在1937年首先报道的。患儿由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，在新生儿期即可检测出低磷酸盐血症，碱性磷酸酶活性在出生一个月即升高。患儿多于1周岁左右发病，表现出骨骼发育畸形、生长发育迟缓等佝偻病症状和体征。大剂量维生素D治疗不能纠正其生长发育异常。第30页，共72页，2023年，2月20日，星期一低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulatingendopeptidasehomolog，X-linked）定位于Xp22.11，1997年被克隆。PHEX有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白属于Ⅱ型膜整合的锌离子依赖性内肽酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。

第31页，共72页，2023年，2月20日，星期一二、X连锁显性遗传病婚配图解第32页，共72页，2023年，2月20日，星期一

三、X连锁显性遗传特点：人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。

第33页，共72页，2023年，2月20日，星期一四、X连锁显性遗传病举例口面指综合征Ⅰ型高氨血症Ⅰ型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症第34页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：色素失调第35页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：口面指综合征第36页，共72页，2023年，2月20日，星期一第五节X连锁隐性遗传病的遗传一、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱（血友病A）第37页，共72页，2023年，2月20日，星期一血友病A（hemophiliaA又称甲型血友病、抗血友病球蛋白（anti-hemophilicglobin，AHG）缺乏症、第Ⅷ因子缺乏症、经典型血友病，是血浆中抗血友病球蛋白缺乏所致X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。血友病A是一种X连锁隐性遗传病，F8基因定位于Xq28。

第38页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：血友病关节腔因多次出血而致关节肿大第39页，共72页，2023年，2月20日，星期一二、婚配类型与子代发病风险XaXXaY第40页，共72页，2023年，2月20日，星期一

三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。第41页，共72页，2023年，2月20日，星期一四、X连锁隐性遗传病举例色盲鱼鳞癣Lesch-Nyhan综合征眼白化病Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症)Wiskott-Aldrich综合征G-6-PD缺乏症肾性尿崩症慢性肉芽肿病血友病B第42页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：见视频单基因疾病的遗传－鱼鳞病例如：色盲第43页，共72页，2023年，2月20日，星期一第六节Y连锁遗传病的遗传

一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱（外耳道多毛症）

第44页，共72页，2023年，2月20日，星期一二、Y连锁遗传病的遗传特点：具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。第45页，共72页，2023年，2月20日，星期一三、Y连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛第46页，共72页，2023年，2月20日，星期一第七节影响单基因遗传病分析的因素

一、表现度(expressivity)

表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。第47页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。第48页，共72页，2023年，2月20日，星期一二、外显率(penetrance)

是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。外显率等于100％时为完全外显（completepenetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incompletepenetrance）。第49页，共72页，2023年，2月20日，星期一

以多指（趾）症为例：

在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。第50页，共72页，2023年，2月20日，星期一三、拟表型(phenocopy)

由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。

例如：先天性聋哑/药物致聋哑第51页，共72页，2023年，2月20日，星期一

四、基因多效性(geneticpleiotropy)

一个基因可以决定或影响多个性状。第52页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常肝豆状核变性患者神经组织病变肝豆状核变性患者肝脏病变第53页，共72页，2023年，2月20日，星期一

五、遗传异质性(geneticheterogeneity)

一种性状可以由多个不同的基因控制。例如：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症第54页，共72页，2023年，2月20日，星期一六、遗传早显(anticipation)遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。第55页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：第56页，共72页，2023年，2月20日，星期一七、延迟显性(delayeddominance)杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：Huntington舞蹈病常于30～40岁间发病。第57页，共72页，2023年，2月20日，星期一八、从性遗传(sex-conditionedinheritance)位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：秃发第58页，共72页，2023年，2月20日，星期一九、限性遗传(sex-limitedinheritance)常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。

第59页，共72页，2023年，2月20日，星期一十、不完全显性遗传(incompletedominace)

也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。第60页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：PTC尝味能力

TTTtttPTC尝味者杂合尝味者味盲1/750000～1/30000001/500001/24000第61页，共72页，2023年，2月20日，星期一十一、不规则显性遗传(irregulardominance)

遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。第62页，共72页，2023年，2月20日，星期一十二、共显性（codominance）

是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。第63页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：ABO血型(IA与IB共显性）血型基因型

AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii第64页，共72页，2023年，2月20日，星期一十三、遗传印迹(geneticimprinting)越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomicimprinting）、亲代印记（parentalimprinting）。第65页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：Huntington舞蹈病母亲传递不呈早发现象父亲传递呈早发现象第66页，共72页，2023年，2月20日，星期一十四、X染色体失活(Xinactivation)

即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。第67页，共72页，2023年，2月20日，星期一十五、生殖腺嵌合（gonadal/germlinemosaicism）

是一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是嵌合体。产生的原因①是异源嵌合体，即两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体；②生殖腺细胞突变也可导致生殖腺嵌合的产生，即在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞发生突变，导致该个体的生殖腺细胞成为嵌合体。第68页，共72页，2023年，2月20日，星期一十六、同一基因可产生不同突变同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。第69页，共72页，2023年，2月20日，星期一例如：β珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸→赖氨酸，β+-E-地中海贫血,AR第70页，共72页，2023年，2月20日，星期一同一基因可产生显性或隐性突变的例子

遗传病名称基因名称常染色体显性病例常染色体隐性病例全身性甲状腺甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性全身性甲状腺素抗性素抗性（THRB，甘340精）（THRB，外显子4-10缺失）营养不良型大胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性隐性营养不良型大疱性疱性表皮松懈表皮松懈表皮松懈（COL7A1，甘2040丝）（COL7A1，甲硫-赖）联合垂体激素垂体特异性转录因子（PIT1；3p11）垂体激素缺乏症联合垂体激素缺乏症缺乏症联合（PIT1，精271色）（PIT1，精172终止）视网膜色素视紫质（RHO；3q21-q24）变性视网膜色素变性-4视网膜色素变性（视紫质相关视网膜（RHO，内含子4给色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给位，+1，G-T）先天性肌强直氯离子通道-1(CLCN1；7q35)先天性肌强直Thomsen型先天性肌强直Becker型(CLCN1，甘230谷)（CLCN1，苯丙413半胱)β-地中海贫血β珠蛋白(HBB；11p15.5)β-Houston-地中海贫血β-E-地中海贫血（HBB，谷氨酰胺127脯）（HBB，谷26赖）VonWillebrand病VWF（12p13.3）VonWillebrand病I型VonWillebrand病Normardy-1（VWF，精854谷氨酰胺）（VWF,苏28甲硫）Bernard-Soulierα血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p)综合征常染色体显性