口服抗凝治疗的进展与实践

口服抗凝治疗的进展与实践口服抗凝治疗的进展与实践第1页Whatisnewinanticoagulation?口服抗凝治疗的进展与实践第2页TreatmentRegimensClopidogrel600mgatleast2hoursbeforePCIAspirin>325mgorallyorintravenouslyBivalirudingroupBolusof0.75mg/kgInfusionof1.75mg/kg/hrUFHgroupBolusof140U/kgPlaceboInfusionClopidogrel75-150mg/dayuntildischarge(≤3days)

75mg/dayforatleast6monthsAspirin80-325mg/dayindefinitelyDouble-blindrandomization;double-dummyadministrationISAR-REACT3ACC口服抗凝治疗的进展与实践第3页DaysafterrandomizationCumulativeincidence(%)0246810051015202530Primary(Quadruple)Endpoint

Death,MI,UTVR,MajorBleeding

8.3%8.7%RR=0.94[95%CI,0.77-1.15],P=0.57BivalirudinUFHISAR-REACT3ACC口服抗凝治疗的进展与实践第4页Incidence(%)P=0.008BleedingEventsP=0.0001P=0.15BivalirudinUFHISAR-REACT3ACC口服抗凝治疗的进展与实践第5页支架内血栓形成复发危险高437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年;74（16.9%）例患者最少复发一次;支架血栓复发独立危险原因：首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI,2.3-7.6;p<0.0001)，心肌梗死病史(OR:2.6;95%CI,1.5-4.5;p<0.001)晚期血栓形成(OR:2.1;95%CI,1.2-3.7;p=0.0127)。终生氯吡格雷治疗?ACC口服抗凝治疗的进展与实践第6页%ofSubjectsHR0.41[0.29-0.59]P<0.0001HR0.60[0.37-0.97]P=0.03DAYSEARLYSTLATEST1.56%0.64%59%0.82%0.49%40%CLOPIDOGRELPRASUGRELDefinite/ProbableST:

AnyStent(N=12844)ACC口服抗凝治疗的进展与实践第7页CRUSADEBleedingScoreNomogramNote:Heartrateistruncated@<70bpm;

CrCl:Cockcroft-Gaultistruncated@>90mL/min;PriorVasculardiseaseisdefinedaspriorPADorstroke

PredictorRangeScoreBaselineHematocrit(%)<3131-33.934-36.937-39.9≥4097320CreatinineClearance(mL/min)≤15>15-30>30-60>60-90>90-120>1203935281770Heartrate(bpm)≤7071-8081-9091-100101-110111-120≥121013681011SexMaleFemale08SignsofCHFatpresentationNoYes07PriorVascularDiseaseNoYes06DiabetesMellitusNoYes06Systolicbloodpressure(mmHg)≤9091-100101-120121-180181-200≥2011085135ACC口服抗凝治疗的进展与实践第8页口服抗凝治疗的进展与实践第9页Whoneedslong-termanticoagulation?口服抗凝治疗的进展与实践第10页长久口服抗凝治疗

心房颤动二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换深静脉血栓肺栓塞卵园口未闭左室附壁血栓心房粘液瘤扩张性心肌病主动脉斑块急性冠脉综合征口服抗凝治疗的进展与实践第11页静脉血栓栓塞预防和治疗高危住院病人预防性抗凝骨科等高危外科手术内科危重病人DVT/PE长久治疗口服抗凝治疗的进展与实践第12页低危原因中危原因高危原因年纪65-75岁女性甲亢冠心病

卒中、TIA动脉栓塞风湿性瓣膜病人工瓣膜置换年纪≥75岁高血压糖尿病心力衰竭LVEF≤35%或FS<25%ACC/AHA心房颤动指南口服抗凝治疗的进展与实践第13页心肌梗死后长久抗凝优于单用阿司匹林NEnglJMed;347:969-74160mg75mg+INR2-2.5INR2.8-4.2AMI,<75岁，n=3630Death,NonfatalReinfarction,andThromboembolicStroke口服抗凝治疗的进展与实践第14页华法林“住手！我能再尝试华法林吗？”口服抗凝治疗的进展与实践第15页凝血因子ⅡⅦⅨⅩ

药理作用机制活性结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相对抵抗蛋白S蛋白C口服抗凝治疗的进展与实践第16页肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶－磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒+--基因P450CYP2C9凝血因子Ⅸ前肽（1.5％）因子Ⅸ叶绿醌

-中草药口服抗凝治疗的进展与实践第17页ACTIVEW--主要终点

Stroke,Non-CNSSystemicEmbolism,MI&VascularDeathCumulativeHazardRates年#atRiskC+A 3335 3149 2387 916OAC 3371 3220 2453 9113.93%/year5.64%/yearRR=1.45P=0.0002口服抗凝治疗的进展与实践第18页ACTIVEW结果--严重出血CumulativeHazardRates#atRiskC+A 3335 3172 2403 914OAC 3371 3212 2423 9012.4%/year2.2%/yearRR=1.06P=0.67口服抗凝治疗的进展与实践第19页Whatistheoptimalintensityforwarfarin?口服抗凝治疗的进展与实践第20页VTE长久治疗华法林抗凝强度研究者INRNVTE复发（%）严重出血（%）P.RidkeretalC.KearonetalM.CrowtheretalG.Finazzietal1.5-2.02552.60.9抚慰剂25-1.93691.90.962.0-3.03690.60.932.0-3.05-4.056-3.05-4.55411.13.7口服抗凝治疗的进展与实践第21页静脉血栓栓塞预防和治疗VTE预防急性期首选肝素（UFH/LMWH/Ⅹa抑制剂）；高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，能够采取VKA（INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0

）。VTE长久治疗首选调整剂量使INR维持在2.5（2.0~3.0）接收无限期抗凝治疗患者应定时评价继续治疗带来风险－获益。提议采取加压超声重复探查有没有残留血栓形成，或重复监测血浆D-二聚体水平。口服抗凝治疗的进展与实践第22页ACC/AHA心房颤动指南除孤立性房颤和有禁忌证外，全部房颤患者均提议服用抗栓药品以预防血栓栓塞。抗栓药品选择依据卒中和出血绝对危险，对患者相对危险和获益。监测INR频率：初始用药时最少每七天一次，稳定后每个月一次。房扑患者抗凝治疗同房颤患者。IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIAIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIAAIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC口服抗凝治疗的进展与实践第23页

非机械性瓣膜置换术高危患者，INR维持在2.0-3.0。房颤伴人工机械性瓣膜置换，抗凝强度取决于瓣膜种类，最少要维持在INR2.5。抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药品。ACC/AHA心房颤动指南

-关于抗凝强度提议IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIAIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC口服抗凝治疗的进展与实践第24页以下情况能够考虑降低INR强度（范围1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞一级预防:年纪大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗禁忌，或其它含有中等程度危险原因患者但不能耐受标准强度抗凝治疗（INR2-3）ACC/AHA心房颤动指南

关于抗凝强度提议IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC口服抗凝治疗的进展与实践第25页中国心房颤动抗栓研究戚文航,等.中华心血管病杂志;；31:913-916

05%10%15%20%25%未预防抗凝抗血小板5.5%6.7%24.2%P<0.001脑卒中发生率P=0.316华法林优于阿司匹林？？？抗凝适宜强度？？？口服抗凝治疗的进展与实践第26页结果—主要终点2.7%6.0%p=0.03华法林阿司匹林RRR56%发生率（%）IschemicStroke Hemorrhage NeoplasiaAMIHFSDTotal阿司匹林N=369华法林N=33520211281210004P=NS死亡和缺血性卒中口服抗凝治疗的进展与实践第27页结果：出血事件EventRate(%)严重出血严重+轻微出血P<0.056.86%2.44%0.0%1.49%0.0%0.89%颅内出血口服抗凝治疗的进展与实践第28页TheCovalentGroup,Inc.CombinedEndpointOccurrence(%)随访（月）0612182402015105阿司匹林华法林RRR36%13.0%8.4%结果：联合终点事件口服抗凝治疗的进展与实践第29页华法林抗凝安全有效强度INR1.01.53.04.02.04.03.53.02.52.01.51.00.5血栓栓塞事件发生率出血事件发生率口服抗凝治疗的进展与实践第30页HowtoachievethetargetINR？口服抗凝治疗的进展与实践第31页TheCovalentGroup,Inc.*AnalysisofvariancePvalue.Beta-blockers 186(50.4) 151(45.1) 0.157ACEIs185(50.1) 147(43.9) 0.097CCBs 48(13) 58(17.3) 0.111Diuretics 105(28.5) 79(23.6) 0.142Digoxin 145(39.3) 115(34.3) 0.173Statins 63(17.1) 49(14.6) 0.375nitrates 89(24.1) 65(19.4) 0.131 Prioraspirin159(43.1)128(38.2)0.188Priorwarfarin27(7.3) 28(8.4)0.607AspirinN=369WarfarinN=335Pvalue*中国人心房颤动抗凝治疗研究

FullTargetDosage 100% 68.3% 平均剂量(SD)mg150-1603.19±0.69 治疗用药合并用药(例数%)口服抗凝治疗的进展与实践第32页非瓣膜病房颤住院患者华法林应用情况HuD,etal.ChinJInternMed;n=433（1月—3年），平均年纪61岁，平均剂量2.77mg±0.83（1-6mg）口服抗凝治疗的进展与实践第33页口服抗凝治疗的进展与实践第34页华法林维持剂量与体重关系77例瓣膜置换术后患者中华心血管病杂志年2月第33卷第2期口服抗凝治疗的进展与实践第35页华法林剂量与年纪及体重关系30-<4040-<5050-<6060-<7070-<80平均每日剂量40-<5050-<6060-<7070-<80>80平均每日剂量年纪（岁）体重（kg）口服抗凝治疗的进展与实践第36页中国人VKORC1基因型研究唐和年，等，中国优生与遗传杂志年第15卷第3期口服抗凝治疗的进展与实践第37页VKORC1基因多态性与华法林初始剂量相关J.Med.Genet.publishedonline12Apr;1542G/G、2255C/C及1173C/C纯合子患者华法林周剂量倍增27mgto47mg口服抗凝治疗的进展与实践第38页华法林剂量调整INR剂量调整起始剂量2－3mg（5－10mg）<1.5增加剂量20%1.5-1.9复查，或增加剂量10%*2.0-3.0维持剂量3.1-3.9复查，或降低剂量10%*4.0-5.0停用一次，降低剂量10-20%，复查寻找原因，如合并疾病和合并用药、食物相互作用，药品问题，检验误差等，如一次测定在上述范围内可复查或暂不作调整口服抗凝治疗的进展与实践第39页华法林监测123456789101112INR4321加强监测INR，慎重增加剂量规律监测，注意合并药品和疾病口服抗凝治疗的进展与实践第40页BleedingandPrevention？口服抗凝治疗的进展与实践第41页严重出血发生率口服抗凝治疗的进展与实践第42页13559名房颤病人

颅内出血发生率JAmGeriatrSoc;54:1231-1236年纪服华法林事件数（n）率（95%CI）未服华法林事件数（n）率（95%CI）服华法林未服华法林

年事件发生率（%）口服抗凝治疗的进展与实践第43页华法林治疗出血事件108642%INR01.0-1.9<1.02.0-2.93.0-3.94.0-4.95.0-5.9轻微出血严重出血5例严重出血事件INRs：4.75,4.98,5.76,5.24,3.85

口服抗凝治疗的进展与实践第44页血栓栓塞和出血事件与INR<1.51,5-1.92.0-2.42.5-2.93.0-3.43.5-3.9>4.0INR血栓栓塞出血43.53.02.52.01.51.00.50口服抗凝治疗的进展与实践第45页

华法林抗凝出血事件INR监测情况例数口服抗凝治疗的进展与实践第46页华法林抗凝并发出血危险原因p=0.2596562OR=3.73(p=0.001)口服抗凝治疗的进展与实践第47页接收华法林治疗房颤病人发生严重出血危险原因：HEMORR2HAGESAmHeartJ;151:713-719肝、肾疾病 1酒精滥用 1恶性肿瘤 1老年 1血小板计数降低 1再次出血危险 2高血压 1贫血 1遗传原因 --额外跌倒危险 1中风 1口服抗凝治疗的进展与实践第48页INR异常升高处理提议INR5920减量或停用一次停用1-2次

VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg

严重出血/严重过量

静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时*出血危险原因：近期出血病史，酗酒，肝肾功效不全，应用阿司匹林或其它非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转口服抗凝治疗的进展与实践第49页Anticoagulationinspecialpopulation?口服抗凝治疗的进展与实践第50页围手术期抗凝高危肝素15000Ubid低分子肝素100U/kg

术前24小时停用静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用

术前术后*术后12小时同时给予肝素与华法林连续4－5天直至INR达标*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长时间。对牙科操作，能够用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药品。

中危

术前4－5天停用华法林使INR<1.3－1.5低危维持剂量华法林低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下肝素5000U低分子肝素3000U皮下注射每日两次口服抗凝治疗的进展与实践第51页妊娠患者抗栓治疗

除血栓低危患者，妊娠期间依据患者危险分层采取抗栓治疗，抗凝或阿司匹林IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC妊娠前3个月妊娠中期分娩前1个月UFHIV/IHLMWH华法林，INR2.0-3.0UFHIV/IHLMWH口服抗凝治疗的进展与实践第52页PCI术后抗凝治疗

芬兰6家医院-调查EuropeanHeartJournal()28,726–732口服抗凝治疗的进展与实践第53页严重出血脑卒中

支架内血栓心肌梗死口服抗凝治疗的进展与实践第54页ACC/AHA心房颤动指南PCI或血运重建术后心房颤动抗凝同时给与小剂量阿司匹林（天天<100mg）和/或氯吡格雷（天天75mg），不过这种方法没有经过评价，而且会造成出血风险增加。（C）进行PCI患者，需要中止抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位出血，不过术后因该尽早开始维生素K拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。此时，暂时加用阿司匹林，不过维持治疗应该联合氯吡格雷（75mg）和华法林（INR2.0-3.0）。（C）氯吡格雷疗程依据植入支架种类，一些病人可能需要12个月或更长。今后，如无冠脉事件，能够单独应用抗凝治疗。假如联合应用小剂量阿司匹林或氯吡格雷时，需要注意调整抗凝剂量强度。（C）口服抗凝治疗的进展与实践第55页Goals ClassIRecommendationsManagingwarfarintoINR=2.0to3.0forparoxysmalorchronicatrialfibrillationorflutterisrecommended,andinpost-STEMIpatientswhenclinicallyindicated(e.g.,atrialfibrillation,leftventricularthrombus).Useofwarfarininconjunctionwithaspirinand/orclopidogrelisassociatedwithincreasedriskofbleedingandshouldbemonitoredclosely.Inpatientsrequiringwarfarin,clopidogrel,andaspirintherapy,anINRof2to2.5isrecommendedwithlowdoseaspirin(75to81mg)anda75mgdoseofclopidogrel.Antiplateletagents/anticoagulants:WarfarinSTEMI/PCI指南更新NEWRECNEWRECCHANGEDTEXT口服抗凝治疗的进展与实践第56页联合抗血小板和抗栓治疗进行PCI患者中大约有5%存在长久抗凝治疗适应证。需长久抗凝者，尽可能选择BMS，而非DES；3个月后VTE复发危险显著下