经验性抗感染治疗策略

经验性抗感染治疗策略第1页/共56页

经验性抗感染治疗策略

-药物选择的基本原则与临床实践第2页/共56页ImportanceofAdequateandAppropriateAntimicrobialTreatmentAdequateantimicrobialtreatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequateantimicrobialtreatmentOngoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug-resistantmicroorganismsEwigetal,Thorax2002;57:366第3页/共56页慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热

－WBC不高/淋巴增高（无感染灶）－病毒！

－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能细菌！－部位/病原体？－原发性菌血症？慢性发热

－IE、布病、慢性感染灶？结核病？－非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断第4页/共56页经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

第5页/共56页培养结果前依据基本信息选择抗感染药物

choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系

associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？

Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染

Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection经验性抗感染治疗－药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection第6页/共56页注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection第7页/共56页关注特殊病原体肺孢子菌肺炎-免疫缺陷-相对特异临床-积极病原学检查重症军团菌肺炎发热、少痰多肺叶、多肺段受累肺外表现第8页/共56页抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)

－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－能够覆盖可能病原体的抗菌药物第9页/共56页

血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加体内特殊生理屏障胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物－氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等第10页/共56页抗菌药物在脑脊液中分布氯霉素青霉素万古霉素链霉素两性霉素B磺胺药氨苄西林阿米卡星庆大霉素林可霉素吡嗪酰胺羧苄西林奈替米星妥布霉素多粘菌素B异烟肼哌拉西林头孢孟多红霉素克林霉素利福平头孢噻肟头孢哌酮苯唑西林

乙胺丁醇头孢他啶

甲硝唑头孢呋新

美洛西林环丙沙星

拉氧头孢磷霉素

阿昔洛韦亚胺培能

阿糖腺苷

脑膜炎症或无炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（>MIC)仅在脑膜炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（>MIC）脑膜炎症时csf可达一定浓度

脑膜炎症时csf浓度仍呈微量者（<MIC）

脑膜炎症时csf浓度仍不能测到者

氟康唑

第11页/共56页

骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度

前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度

浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物体内特殊生理屏障第12页/共56页抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)

－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）第13页/共56页S.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]第14页/共56页重症感染与耐药病原体感染重症感染≠耐药菌感染！重症感染≠革兰阴性杆菌感染！

－军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染是否重症依据临床表现

－氧和、血液动力学、肾功能肠功能是否耐药菌感染依据宿主相关因素

－高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院－病人来源：社区、养老院、医院－耐药病原体流行状况第15页/共56页MacrolideresistantS.pneumoniaeinAsianCountries:ANSORP1998-2001-555isolates -macrolidesusceptibility -216S(38.9%) -10I(1.8%)

-329R(59.3%)Vietnam 88.3%R HongKong 76.5%RTaiwan 87.2%R China 75.6%RKorea 85.1%R-ermB–morecommon(>50%)–China,Taiwan,SriLanka,Korea.-mefA–morecommon–HongKong,Singapore,Thailand,Malaysia.-mostcountriesMIC90>12mg/L.Songetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy2004;53(3):457-463.第16页/共56页红霉素耐药肺炎链球菌表型和基因型赵铁梅，刘又宁.中华内科杂志.2004;43(5):329-332//AAC,2004;48（10）:4040-4041耐药表型基因型N=148第17页/共56页RiskfactorsforinfectionwithESBLproducersoutsidehospitalFactorOddsratioRx3genceph15.8Rx2genceph10.1Hospitalinlast3months8.95Rxquinolone4.1Rxpenicillins4.0AntibioticRxinlast3months3.23Age>60years2.65Diabetes2.57ColodneretalEJCMID200423,163.第18页/共56页产ESBL细菌感染的危险因素Prospectivestudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals30.8%为医院获得,ICU中43.5%产ESBL’sESBLs危险因素

－先期使用氧亚氨基β-内酰胺类抗菌药物－过去14天内使用>2d(OR=3.9).

其它危险因素

－TPN,肾功衰竭,烧伤非ESBL危险:碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类Patersonetal:AnnInternMed2004;140:26-32.第19页/共56页VAP－耐药菌感染的危险因素135次VAP－ICU变量 OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001广谱ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531第20页/共56页TrouilletJLetal.ClinInfectDis.2002;34:1047-1054.铜绿VAP:34株派拉西林耐药;101株派拉西林敏感发生VAP15天内使用抗菌药（亚胺培南,3代头孢和喹诺酮)增加铜绿对同种药物的耐药性aP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05ResistanceofPaeruginosaStrainsToImipenem,Ceftazidime,orCiprofloxacin,Accordingto

PreviousTherapyWithImipenem,a3rd-generationCephalosporin,oraFluoroquinoloneNo.(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedImipenemThird-generationcephalosporinFluoroquinoloneStrainresistanceNo(n=114)Yes(n=21)No(n=73)Yes(n=62)No(n=100)Yes(n=35)Toimipenem 19(16.7)

11(52.4) a 12(16.4) 18(29.0) 18(18)

12(34.3) dToceftazidime 17(14.9) 7(33.3)

6(8.2)

18(29.0) b 14(14) 10(28.6) Tociprofloxacin 35(30.7) 11(52.4)

25(34.2) 21(33.9) 26(26)

20(57.1) c关注耐药病原体-近期应用抗菌药物与铜绿耐药第21页/共56页抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)

－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）评估责任病原体评估病原体耐药性第22页/共56页Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective应用耐药可能性低的药物－到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？病人来源?选择压力用当地的监测资料－不越位！耐药交叉耐药资料第23页/共56页选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy第24页/共56页药效学指标－反映体内活性

PharmacodynamicParameters（InVivoPotency)0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration第25页/共56页依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数

T>MIC和AUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC浓度依赖性第26页/共56页-内酰胺类－优化暴露时间

-Lactam:OptimizingExposure-内酰胺类中不同药物的最优水平不同

Theoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe-lactamclass杀菌所需%T>MIC

Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.抑菌所需%T>MIC

Required%T>MICforstatic

－20%.－30%

－40%

第27页/共56页Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高剂量－安全性前体增加给药频率延长输注时间-内酰胺类－优化暴露时间

-Lactam:OptimizingExposure第28页/共56页DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)第29页/共56页TreatmentofMultidrug-resistantBurkholderiacepaciaWithProlongedInfusionMeropenemMeropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645第30页/共56页Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria第31页/共56页选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy第32页/共56页老人感染特点易发生细菌感染常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌第33页/共56页老人抗菌药药理肾功能减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多第34页/共56页老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退－剂量宜低、分次给药注意全身状态－心功能、水盐平衡第35页/共56页小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多第36页/共56页小儿抗菌治疗剂量宜低避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注第37页/共56页孕妇抗菌药药理血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿第38页/共56页抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉＋抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林第39页/共56页哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类第40页/共56页肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50％换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，间隔不变

CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，双倍间隔

换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！第41页/共56页肝功能减退时抗菌药物的应用药物 对肝脏的作用 肝病时应用大环内酯类 自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用氯霉素

在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同用异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用两性B 肝毒性、黄疸 禁用四，土 严重肝脂肪变性 避免使用磺胺 肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑 肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测 血药浓度慎用哌拉、阿洛 肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩 肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用第42页/共56页肝功能减退时适用的抗菌药β-内酰胺类 多粘菌类氨基糖苷类 磷霉素万古霉素类莫西沙星（childA/B） 第43页/共56页肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外第44页/共56页选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy第45页/共56页选择抗菌药物时应考虑的其它因素

OtherconsiderationsinchoosingAbx

－杀菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

严重/复杂感染选杀菌剂

cidalforseriousandcompicatedinfections－单药vs联合(monotherapyvscombination)：－静脉vs口服(IVvsoral)－疗程(duration)第46页/共56页联合用药的理由补充单一用药的抗菌谱不足！协同作用－铜绿假单孢菌菌血症减少耐药？第47页/共56页联合用药－减少耐药ChristensenB,etalantibioticresistancepatternsamongbuloodcultureisolatesinaDansiscounty1981－1995。JMedMicrobiol1999，48：67～71第48页/共56页选择抗菌药物时应考虑的其它因素

OtherconsiderationsinchoosingAbx

－杀菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

严重/复杂感染选杀菌剂

cidalforseriousandcompicatedinfections－单药vs联合(monotherapyvscombination)：－静脉vs口服(IVvsoral)－疗程(duration)第49页/共56页Bioavailability－以活性状态到达目标细菌的能力口服吸收率－决定多少药物发挥活性作用多少胃肠道副作用对细菌耐药产生影响的大小药物穿透力药物对水解酶的稳定性药物对微生物的杀菌能力－感