传统dmards的治疗和新进展

传统dmards的治疗和新进展传统dmards的治疗和新进展第1页类风湿关节炎

传统dmards的治疗和新进展第2页

病理

RA基础病理改变为滑膜炎，类风湿结节，类风湿血管炎。滑膜炎表现突出，其特点为：1.衬里细胞层增厚

正常滑膜衬里细胞仅由1~2层细胞组成，而在RA，可增至8~10层细胞。传统dmards的治疗和新进展第3页3.微血管新生

新生血管主要为毛细血管及高柱状内皮毛细血管后微静脉。2.间质层大量炎症细胞侵润

正常滑膜间质仅有少许细胞成份，侵润细胞主要为淋巴细胞，并以T细胞为主。传统dmards的治疗和新进展第4页4.滑膜细胞表面表示各种激活抗原RA滑膜内几乎全部各类细胞均表示MHCⅡ类分子，其表示水平显著高于正常人滑膜。5.血管翳形成及软骨和骨组织破坏传统dmards的治疗和新进展第5页传统dmards的治疗和新进展第6页传统dmards的治疗和新进展第7页RA对生活质量影响疼痛煎熬关节功效障碍心理健康影响丧失工作能力增加医疗费用支出传统dmards的治疗和新进展第8页RA治疗目标：到达缓解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活动度到达临床缓解为目标愈加个体化治疗策略传统dmards的治疗和新进展第9页传统dmards的治疗和新进展第10页－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL

控制病情药？MTX＋生物制剂MTX＋生物制剂

改进病情药早期联合DMARDsDMARDs单药或联合慢作用药单药DMARDs二线药对症

治疗RA策略转变传统dmards的治疗和新进展第11页RA药品治疗发展历程传统dmards的治疗和新进展第12页甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶来氟米特英夫利昔单抗阿达木单抗传统DMARDs生物DMARDsDMARDs：传统DMARDs与生物DMARDs传统dmards的治疗和新进展第13页ACR类风湿关节炎指南主要词汇更新主要词汇定义DMARDs艾得辛（艾拉莫德片）羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素或柳氮磺胺吡啶DMARD联合治疗两种及三种药品联合，多数以甲氨蝶呤为基础，也有其它一些联合（比如甲氨蝶呤+羟基氯喹，柳氮磺胺吡啶+羟基氯喹）抗TNF生物制剂阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木单抗非抗TNF生物制剂阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗生物制剂抗TNF或非抗TNF生物制剂（8种生物制剂除外阿那白滞素）传统dmards的治疗和新进展第14页传统DMARD有效，但疗效难预测价廉，服用方便，适合长久使用起效慢副作用较多需增加剂量方能使疗效最大化传统dmards的治疗和新进展第15页几个DMARDs对比在机理上异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞显著抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不显著影响较少无显著抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无显著作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基础不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症显著抑制显著抑制显著抑制显著抑制MMP-1MMP-3显著抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎骨破坏中发挥关键作用。传统dmards的治疗和新进展第16页生物制剂tDMARDs无效者有效快速起效疗效持久改进身体机能和健康相关生活质量（HRQOL）抑制疾病进展传统dmards的治疗和新进展第17页生物制剂（TNF抑制剂）价格昂贵使用不方便不适合长久使用传统dmards的治疗和新进展第18页生物制剂治疗类风关tDMARDS治疗失败早期RA（病情高度活动）RA序贯治疗传统dmards的治疗和新进展第19页小分子DMARDs依然是当前RA治疗主流传统DMARDs主导不一样严重程度类风湿关节炎治疗在此次调查研究中，约75％类风湿关节炎患者接收传统DMARDs治疗

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,0102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity传统dmards的治疗和新进展第20页RA关节内免疫损伤过程NEnglJMed;365:2205-19.传统dmards的治疗和新进展第21页YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.;5(10):543–548.正常人骨平衡及RA骨吸收传统dmards的治疗和新进展第22页

Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664()RA滑膜炎破坏了骨内环境稳定抑制骨破坏治疗RA关键之一传统dmards的治疗和新进展第23页Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.;7:700–707.RA滑膜炎破坏与关节修复功效缺失RA骨破坏是滑膜炎造成成骨细胞分化被阻断，破骨细胞活动增加；同时还与骨关节修复功效缺失相关。促进成骨细胞分化，恢复骨内环境平衡很主要传统dmards的治疗和新进展第24页艾得辛对RA骨保护作用抑制破骨细胞，有效骨保护抑制破骨细胞生成-byH.Murao,etal()对RA软骨保护抑制金属蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal()促进成骨细胞分化，促进骨重建促进Osterix分化来促进成骨细胞分化-byKuriyamaK,etal()全方位骨保护作用：传统dmards的治疗和新进展第25页艾得辛多靶点抑制破骨细胞和骨侵蚀作用

Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664()IgratimodIgratimodNFATc1传统dmards的治疗和新进展第26页

H.Murao研究了艾得辛在体外对破骨细胞生成影响，并与其它DMARDs进行对比，结果发觉：艾得辛呈剂量依赖性显著抑制TRACP(一个磷酸酶)活性，但不影响细胞增殖，它还降低TRACP阳性多核细胞数量艾得辛抑制了成熟破骨细胞骨吸收活性艾得辛经过抑制NFATc1表示来抑制破骨细胞生成和骨吸收，与其它DMARD不一样，这种抑制并没阻止细胞增殖(来氟米特和MTX都抑制细胞增殖)艾得辛抑制破骨细胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T细胞核因子EULAR传统dmards的治疗和新进展第27页基质金属蛋白酶与RA

基质金属蛋白酶

促进新生血管形成激活含有潜在活性蛋白质基质金属蛋白酶(MMPs)，主要由成纤维样滑膜细胞(FLS)分泌。在类风湿关节炎关节软骨破坏过程中起到关键作用。。艾得辛经过抑制MMP-1和MMP-3保护软骨组织促进骨形成参加软骨细胞外基质降解传统dmards的治疗和新进展第28页艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarcoonlinefirstⅢ期临床试验患者血样MMP检测提醒，艾得辛显著抑制RA患者MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****传统dmards的治疗和新进展第29页DuFetal.IntImmunolpharmarcoonlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********传统dmards的治疗和新进展第30页艾得辛抑制RA滑膜细胞侵袭性DuFetal.IntImmunolpharmarcoonlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等细胞因子个别经过激活RA成纤维滑膜细胞(FLS)分泌MMPs生成来破坏关节。研究发觉，艾得辛能显著抑制这些相关细胞因子诱导RA侵袭性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness传统dmards的治疗和新进展第31页来氟米特不抑制滑膜细胞MMP表示AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem;17:69–78传统dmards的治疗和新进展第32页K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108()17–29.Osx是调控骨形成关键转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用。艾得辛促进成骨细胞分化传统dmards的治疗和新进展第33页艾得辛促进成骨细胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在条件下使Osx表示水平(RT-PCR)提升三倍。传统dmards的治疗和新进展第34页艾得辛能显著提升听小骨中钙含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.Dec20;299(5):903-9.影像学结果显示：艾得辛组听小骨新形成钙含量是对照组1.7倍传统dmards的治疗和新进展第35页几个DMARDs对比在机理上异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞显著抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不显著影响较少无显著抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无显著作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基础不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症显著抑制显著抑制显著抑制显著抑制MMP-1MMP-3显著抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎骨破坏中发挥关键作用。传统dmards的治疗和新进展第36页在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型上，X线平片和CT检测结果显示：艾得辛能显著抑制骨吸收和关节破坏。abcdefgA

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和关节破坏FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy()Vol10No6传统dmards的治疗和新进展第37页艾得辛抑制炎症和骨髓内水肿FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制CIA炎症和骨髓内水肿。传统dmards的治疗和新进展第38页总结—艾得辛对RA全方位骨保护作用破骨细胞：艾拉莫德经过抑制NFATc1抑制破骨细胞生成和骨吸收，同时不干预细胞周期。RA软骨：艾拉莫德独特抑制MMP-1/MMP-3，能够充分保护RA软骨。成骨细胞：艾拉莫德促进成骨细胞分化，是当前为止发觉唯一含有该作用DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德显著保护关节炎大鼠骨组织，能够显著抑制骨吸收和骨髓水肿传统dmards的治疗和新进展第39页在西方国家传统DMARDs应用率非常高FocusingonEurope,theUKandSpaindrivethetrendinhighusageoftraditionalDMARDsintreatingRApatients,whileaslightlyloweruseofthedrugclassisobservedparticularlyinthemildandmoderategroups.ThehighusageofthedrugclassisexpectedasbothEU(EuropeanLeagueAgainstrheumatism)andUS(AmericanCollegeofRheumatology)guidelines,recommendinitiatingtraditionalDMARDtherapyfollowingthediagnosisofrheumatoidarthritisandoftenafterthefirstvisittotherheumatologist.0102030405060708090100WeightedmeanUSJapanFranceGermanyItalySpainUKRheumatoidarthritispatients(%)MildModerateSevereEarlyActiveMeanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingtraditionalDMARDtherapy,splitbycountryanddiseaseseverity,传统dmards的治疗和新进展第40页

中国DMARDs误用现象普遍39%刘栩,栗占国等.中华风湿病学杂志;12(9):637.17%44%规范应用DMARDs未用过DMARDs未规范用过DMARDs传统dmards的治疗和新进展第41页中国RA治疗巨大未满足医学需求和挑战传统dmards的治疗和新进展第42页甲氨喋呤在风湿病中应用是治疗RA首选DMARD，金标准多路径给药，小肠吸收，食物无影响，药品相互作用。剂量与给药次数？毒副作用？传统dmards的治疗和新进展第43页MTX单一治疗2年临床及

放射线改变随访汇报H.Wallin1

汇报theSWEFOTtrial

487例早期RA给MTX单一治疗3个月，30％患者DAS28<3.2不再进入随机，患者在今后1年中保持临床缓解，该研究在2年后随访患者临床/放射线487例均为早期RA，症状<1年，MTX快速增量至20mg/w3～4个月147患者DAS28<3.2，以后每3月随访评定，其中15例患者换用和加用其它DMARD或生物制剂60～70％患者连续临床缓解Sharp-vdHeijdescore临床缓解组进展4.06±1.85MTX单一用药组进展3.97±0.85EULAR传统dmards的治疗和新进展第44页早期联合治疗更加好到达临床缓解EULAR传统dmards的治疗和新进展第45页早期联合治疗更加好到达临床缓解TheEarlyRheumatoidArthritisNetwork(ERAN)database

Herefordrheumatologyclinics，acombinationofDMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October

maximumtolerateddoseswithin3monthsofadecisiontotreatusuallyatthetimeofdiagnosis93groupA(predecisiontousecombinationtherapyasroutine)

30groupB(postdecisiontousecombinationtherapyasroutine)achievedremission

wasstatisticallysignificantat2years(88vs47%,Fisher'sExactTestp<0.03)

suggeststhatagreaternumberofpatientswhowerestartedonearlycombinationtherapyEULAR传统dmards的治疗和新进展第46页DMARDs联合治疗依据Seminar

ArthritisRheum;40(5):371-88.传统dmards的治疗和新进展第47页相关MTX毒性MTX毒副反应与用药剂量有相关，最小有效剂量7.5mg/w，可逐步增加剂量至30mg/wMTX临床应用受毒副反应限制，关于MTX有效/毒性，取决于MTX对叶酸拮抗作用及不一样代谢路径。MTX毒性个体差异很大，与叶酸摄取和代谢基因多肽性相关，几个常见叶酸基因变异TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因网络相互作用

决定了患者对MTX治疗有效性及毒性反应。EULAREULAR传统dmards的治疗和新进展第48页相关MTX毒性MTX代谢通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyaminepathway）测定使用MTX患者血浆homocysteine(Hcy)较未用MTX对照组相比显著增加，Hcy对血管内皮有直接或间接毒性作用，更是心血管疾病危险原因。70名患者，age48±16years,45(64%)MTX组(Igroup),25(36%)未用MTX组(IIgroup).PlasmaHcyconcentrationsbyHPLCEULAREULARA.AyvazyanAnnRheumDis;69(Suppl3):211传统dmards的治疗和新进展第49页结果：MTX组比对照Hcy显著升高(11,54±6,69vs8,84±4,34,p<0,05)MTX组28（62.2％）有不良反应，与plasmaHcylevel

无关联

OR=1,58(0,45to5,94),p=0,33

27％（17/70）有心血管病highHcylevelandcardiovascularmorbidityOR=2,93(2,1to6,4),p<0,05sideeffectsn（％）nausea,vomiting19(67,8%),fatigue,headache13(46,4%),stomatitis9(32%),hepatotoxicity4(14,3%),leucopenia3(10,7%),opportunisticinfection3(10,7%),erectiondisturbances3(10,7%).A.AyvazyanAnnRheumDis;69(Suppl3):211MTX治疗毒副作用可升高血浆Hcy，后者是心血管疾病新危险原因EULAR传统dmards的治疗和新进展第50页来氟米特在RA中应用EULAR

和ACR

推荐中国应用最多DMARDs之一疗效与MTX相当可单用也可与其它传统DMARDs或生物制剂联用传统dmards的治疗和新进展第51页来氟米特与抗TNF-α抑制剂联用TheEffectivenessofLeflunomideasCo-TherapyofTNFihibitorsinRheumatoidArthritis.APopulationBasedStudyAnnRheumDis.

Jan;68(1):33-9.EpubJan29.1996年3月至年12月搜集到数据。

1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，

抗TNF包含：INF，ETN或ADA。抗TNF+LEF(N=260)，抗TNF+其它DMARDs(N=116)。考克斯百分比风险模型分析：撤药率、毒副作用发生率。纵向回归模型分析：x线损伤进展、功效残疾评定、RA疾病活

动进展，疗效界定：抗TNF制剂和传统DMARDs适用整体保留率，长久X线损伤进展，功效丧失评定，RA疾病活动性改进。传统dmards的治疗和新进展第52页来氟米特与抗TNF-α抑制剂适用传统dmards的治疗和新进展第53页LEF，MTX及其它DMARD与TNF制剂联合治疗RA撤药率无显著差异传统dmards的治疗和新进展第54页三组在放射学损害进展（p=0.77),功效残疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活动度（DAS28,p=0.33）方面，三组间相同。传统dmards的治疗和新进展第55页LEF肝脏毒性年5月4日，加拿大卫生部：禁止来氟米特与甲氨蝶呤联用。

CombineduseofleflunomideandmethotrexatehasnotbeenapprovedbyHealthCanadaandshouldnotbeprescribedunlessitisintheprofessionaljudgementofthephysicianthattheclinicalbenefitssignificantlyoutweighthedocumented(serious)risksforhepatotoxicity.EMEA（欧洲药品评价组织）年在欧洲使用LEF患者中发觉296例肝脏不良反应，其中129例为严重不良反应，15例肝衰竭，9例死亡。所以提议注意LEF肝损害，而且不提议LEF与MTX联用。年，美国FDA发觉49例使用LEF患者出现重度肝损伤，其中14例为肝衰竭，5例死亡。所以FDA对于来氟米特作出黑框警告：之前存在肝脏疾病或肝脏酶水平升高患者（ALT在正常值两倍以上患者）禁止使用来氟米特；医生应对服用其它可致肝损伤药品（比如MTX）患者慎重给药。传统dmards的治疗和新进展第56页MTX与LEF治疗安全性ARD..69(1):43–47.传统dmards的治疗和新进展第57页MTX与LEF治疗安全性北美接收DMARDs治疗RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害研究MTX/LEF剂量与ALT/AST升高之间关系经过与单药对比，分析MTX+LEF治疗中增加肝损害风险原因ARD..69(1):43–47.传统dmards的治疗和新进展第58页表1.试验室检测肝酶升高MTX与LEF治疗安全性ARD..69(1):43–47.MTX+LEF治疗肝损害风险性高于MTX或LEF单药治疗风险大小与MTX剂量相关：MTX10-17.5mg/周时，OR=2.91；MTX20mg/周时，OR=3.98传统dmards的治疗和新进展第59页怎样选择DMARDS？tMARDs?单药抑或联合？bDMARDs?传统dmards的治疗和新进展第60页ACR治疗RA提议（）ACR，chicago传统dmards的治疗和新进展第61页ACR推荐：RA治疗目标ACR尤其专业小组对早期RA及已经证实RA做了推荐对疾病活动度设定治疗目标，缓解抑或低疾病活动度传统dmards的治疗和新进展第62页ACR对于早期RA（<6个月）推荐目标：低疾病活动度或缓解DMARD单药治疗DMARD联合治疗（两药及三药）DMARD单药治疗或HCQ和MTX抗TNF联合或不联合MTX或DMARD联合治疗（两药及三药）疾病活动度不良预后特征不良预后特征低高无有无有中传统dmards的治疗和新进展第63页ACR对于已确定RA推荐低疾病活动度无预后不佳低疾病活动度预后不佳或中度以上疾病活动度DMARD单药治疗DMARD单药治疗或含MTXDMARD联合治疗（包含三药联合）再评定再评定A.加MTX,HCQ或LEF(如适用)B.增加或换用另一个DMARDC.增加或换用TNF生物制剂D.增加或换用非TNF生物制剂(阿巴西普或利妥昔单抗)再评定再评定再评定或不良事件E.增加或换用TNF生物制剂再评定或非严重不良事件F.换用另一个TNF生物制剂或非TNF生物制剂(阿巴西普、利妥昔单抗或托珠单抗)再评定G.换用其它策略TNF转换为非TNF或其它H.目标低疾病活动度或缓解传统dmards的治疗和新进展第64页咱们需要新小分子DMARD传统dmards的治疗和新进展第65页艾得辛®---小分子抗风湿新药艾拉莫德结构式：化学名称：

N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛®分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37传统dmards的治疗和新进展第66页传统dmards的治疗和新进展第67页艾得辛®传统dmards的治疗和新进展第68页艾得辛®-基础属性产品属性适应症适适用于活动性类风湿关节炎（RA）症状治疗，适适用于男性及治疗期间无生育要求妇女。报批类别1.1类新药（未在我国外上市销售药品）产品类别改进病情抗风湿药品（DMARDs）规格25mg/片，7片/板，2板/盒（一周剂量）使用方法用量口服。一次25mg，饭后服用，一日2次，早晚各1次。累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。传统dmards的治疗和新进展第69页艾得辛-全球第一家上市传统dmards的治疗和新进展第70页艾得辛-全球第一家上市传统dmards的治疗和新进展第71页艾得辛®-研发历程传统dmards的治疗和新进展第72页药理作用-抗炎作用艾得辛对急、慢性炎症模型均显示出抗炎、镇痛作用。艾得辛不一样于传统非甾体类抗炎药品，对禁食老鼠没有表现出消化道溃疡类不良反应。艾得辛能够抑制高岭土诱导炎症反应中缓激肽增加。艾得辛在抑制花生四烯酸级联反应方面与选择性环氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制体外成纤维细胞释放前列腺素，而且降低（角叉菜胶诱导生成）足跖肿胀炎性反应模型鼠炎性分泌物中PGE2量，但不影响模型鼠消化道粘膜中PG水平。传统dmards的治疗和新进展第73页药理作用-抑制免疫球蛋白小鼠B细胞培养中，艾得辛能够显著降低IgM产生，而且经过脂多糖和/或IL-4诱导向IgG1同型转换。在人类浆细胞瘤细胞系培养中（ARH-77细胞株），艾得辛能抑制自发性IgG抗体生成，但并不会影响细胞增殖。在由自体T细胞和抗CD3抗体诱导人类外周血B细胞中，艾得辛能够同时抑制IgM和IgG生成，这个作用是按照浓度依赖模式进行。艾得辛对有丝分裂原诱导增殖反应以及抗CD40抗体和IL-4刺激下B细胞TARC（胸腺和活化调整趋化因子）生成均无影响。艾得辛抑制B细胞免疫球蛋白生成，不过不造成阻滞效应。在慢性类风湿试验模型中，类风湿病灶好转，同时高免疫球蛋白血症改进。传统dmards的治疗和新进展第74页药理作用-抑制细胞因子在高剂量艾得辛和联适用药后，PBMCsIL-4及IL-17水平急剧下降。艾得辛治疗后上升IL-6和IL-17水平剂量依赖性下降而且和关节肿胀程度呈正相关。艾得辛高剂量组能够显著降低TNF-α，IL-1β水平，不过低剂量组无此作用。传统dmards的治疗和新进展第75页药理作用-抗骨吸收作用在CIA大鼠模型中MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制了CIA炎症和骨髓内水肿。X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。提醒艾得辛除治疗RA外还可治疗RA引发骨流失传统dmards的治疗和新进展第76页药理作用-促骨形成作用在骨髓基质细胞系ST2细胞中：rhBMP-2不存在时，Osx几乎不表示；rhBMP-2存在时，艾得辛刺激Osx表示可提升三倍以上在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中：Osx表示不依赖于rhBMP-2证实艾得辛能够直接刺激Osx表示而促进成骨细胞分化。深入研究发觉艾得辛能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提升14倍，形成矿化结节在小鼠体内模型中，使听小骨中钙含量提升1.7倍大致标本、X线平片及钙浓度测定结果显示：艾得辛显著增加新生骨中钙含量，促进骨形成。传统dmards的治疗和新进展第77页药效学-抗炎作用剂量（mg/kg）1310对角叉菜胶引发大鼠足跖肿胀抑制率29.8%36.9%61.7%对大叔棉球肉芽肿抑制率29.8%36.4%48.1%对佐剂关节炎大鼠足跖肿胀抑制率28.4%35.2%47.6%传统dmards的治疗和新进展第78页药效学-解热镇痛作用3、10和30mg/kg剂量给药0.5h后镇痛作用不显著，30mg/kg剂量给药1.5h后痛阈值显著提升。大鼠口服同等剂量艾得辛能够显著降低扭体次数，扭体抑制率分别为39.2%、44.6%和52.0%，呈剂量依赖关系，ED50为24.8mg/kg。用内毒素致热后家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，对家兔都有不一样程度解热作用，降温幅度以给药后1～3h最为显著。传统dmards的治疗和新进展第79页毒理学研究项目结果急性毒性艾得辛对普通行为活动、呼吸、眼睑、心率、体重、粪便排泄等无显著影响，毒性对性别无差异6个月长毒安全无毒剂量为15mg/kg，为临床每日最大用量（50mg/人/天）18倍（每人以60kg计算）9个月长毒安全剂量为4mg/kg致突变试验试验结果均为阴性生殖毒性可考虑15mg/kg/d剂量为大鼠致畸敏感期生殖毒性安全剂量普通生殖毒性剂量在15-60mg/kg/d时，对雌性和雄性大鼠生殖能力无显著影响围产期毒性15mg/kg/d剂量能够作为艾得辛无围产期生殖毒性剂量传统dmards的治疗和新进展第80页药代动力学大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg剂量药代动力学特征符合一级吸收。在大鼠体内各组织中分布较广，蛋白结合率低于30%。粪、尿、胆汁中原形物质

总排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片剂相对生物利用度为132.5%。传统dmards的治疗和新进展第81页82I期临床研究-试验方案单次给药

完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三个剂量组给药试验，每组6人。屡次给药

12名受试者完成25mg，每日2次×6天。传统dmards的治疗和新进展第82页I期临床研究艾得辛在体内符合一室模型药代动力学特征，口服治疗剂量艾得辛

后，于3.8～4.7小时达血药浓度峰值艾得辛生物利用度不受食物影响推荐临床研究每次25mg，Bid传统dmards的治疗和新进展第83页84I期临床研究-小结单次给药组和屡次给药组各剂量组试验前后测定体温、呼吸、脉搏、心肺听诊及腹部检验、心电图均无异常。单次给药组和屡次给药组各剂量组未见有临床意义血常规、尿常规及肝肾功效异常。无血糖、血电解质异常。各试验组均无大便潜血试验阳性。主要药动学参数在受试者性别方面基础无显著差异。在治疗剂量范围内（25mg～50mg），艾得辛暴露程度与剂量呈百分比。传统dmards的治疗和新进展第84页85Ⅱ期临床试验-概况研究目标：观察艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎临床疗效和安全性试验设计：多中心、随机、双盲、抚慰剂平行对照设计主要研究者：上海交通大学从属仁济医院（鲍春德教授）参加研究单位:6家国家药品临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

上海第二医科大学统计教研室（苏炳华教授）研究时间：年9月-年11月传统dmards的治疗和新进展第85页86Ⅱ期临床试验-入选标准采取美国风湿病协会1987年提出诊疗标准确诊为RA关节功效为II-III级，筛查时病情为活动性年纪18-65岁，男女不限孕期女性患者同意在试验期间采取有效避孕办法自愿签署知情同意书传统dmards的治疗和新进展第86页87II期临床试验-疗效评价指标主要疗效评价指标-ACR20

美国风湿病学会(ACR)标准患者压痛及肿胀关节数都有20%改善同时，以下5项中最少3项有20%改进：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是当前国际公认、使用最多疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、试验室指标NSAIDs加/撤药率传统dmards的治疗和新进展第87页88RA患者(N=288)艾得辛50mg/天(N=96)艾得辛25mg/天(N=96)抚慰剂(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期临床试验-试验方案

0周24周FAS：包含全部随机化入组、使用过试验用药品病例PPS：全部符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF病例传统dmards的治疗和新进展第88页89从6周开始到24周，艾得辛组ACR20均优于抚慰剂组从18周开始，50mg组优于25mg组Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）主要疗效评价指标-ACR20传统dmards的治疗和新进展第89页90Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）

ACR20时间-效应分析6-24周，艾得辛组ACR20均显著优于抚慰剂组从18周开始，50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾得辛起效时间约为6周传统dmards的治疗和新进展第90页91从第6周开始到24周，50mg组ACR50均优于抚慰剂组，和25mg组无显著性差异Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）从第18周开始到24周，50mg组ACR70均优于抚慰剂组，和25mg组无显著性差异传统dmards的治疗和新进展第91页92Ⅱ期临床试验–疗效评价（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功效日常生活能力抚慰剂组-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg组-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg组-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(组间)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三组间单个疗效评价指标改进程度分析（治疗24周-0周）艾得辛显著对单个疗效评价指标改进程度均显著优于抚慰剂组传统dmards的治疗和新进展第92页93Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）艾得辛能显著改进患者试验室指标次要疗效评价-试验室指标(治疗24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P组间0.00030.00840.44传统dmards的治疗和新进展第93页Ⅱ期临床试验-安全性评价P值0.540.830.038%艾得辛组不良反应、不良事件、主要不良事件均发生率均显著高于抚慰剂组，两组间差异无统计学意义传统dmards的治疗和新进展第94页Ⅱ期临床试验-安全性评价主要不良反应%三组间主要不良反应发生率差异均无统计学意义传统dmards的治疗和新进展第95页96Ⅱ期临床试验-小结艾得辛治疗活动性类风湿关节炎起效时间较慢，需4-6周艾得辛组疗效均显著优于抚慰剂组，其中50mg组优于25mg组艾得辛对类风湿关节炎患者试验室指标改进显著优于抚慰剂组，其中50mg组优于25mg组三组均未发生严重不良事件，不良事件和主要不良事件发生率差异均无统计学意义同时服用NSAIDs和艾得辛患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应鉴于50mg组良好疗效和安全性，在Ⅲ期临床试验期间推荐使用该剂量，拟深入评价艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎有效性和安全性传统dmards的治疗和新进展第96页97Ⅲ期临床试验-试验方案研究目标：采取多中心、随机、双盲双模拟、阳性药品（MTX）平行

对照设计，评价艾得辛片治疗活动性类风湿关节炎临

床疗效和安全性主要研究者：上海交通大学从属仁济医院（鲍春德教授）参加研究单位:12家国家药品临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

南京医科大学流行病与卫生统计学学系（于浩教授）研究时间：年-年传统dmards的治疗和新进展第97页98Ⅲ期临床试验-入选标准采取美国风湿病协会1987年提出诊疗标准确诊为RA关节功效为II-III级，筛查时病情为活动性（年纪18-65岁，男女不限）孕期女性患者同意在试验期间采取有效避孕办法自愿签署知情同意书传统dmards的治疗和新进展第98页99Ⅲ期临床试验-疗效评价指标主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数都有20%改进同时，以下5项中最少3项有20%改进：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白，是当前国际公认、使用最多疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、试验室指标NSAIDs撤药率、受试者退出率传统dmards的治疗和新进展第99页RA患者(N=492)试验组2艾得辛50mg/D(N=163)试验组1艾得辛25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃镜：39FAS:163PPS:142胃镜：42FAS:163PPS:145胃镜：34起始剂量试验组1/2艾得辛

50mg/DMTX15mg/W负荷剂量0

周4周24

周Ⅲ期临床试验-试验方案传统dmards的治疗和新进展第100页101Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）主要疗效评价指标-ACR20从10-24周：试验组2ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近试验组1:起始4周给予25mg/天试验组2:起始4周给予50mg/天传统dmards的治疗和新进展第101页102Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）ACR20时间-效应分析证实II期结果：艾得辛起效时间为4-6周，和MTX相同试验组1:起始4周给予25mg/天试验组2:起始4周给予50mg/天传统dmards的治疗和新进展第102页103Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）各时间段内三组间ACR70差异均无统计学意义0-17周时，三组间ACR50差异均无统计学意义在24周时MTX组ACR50优于试验组1，和试验组2仍相近传统dmards的治疗和新进展第103页104Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功效日常生活能力试验组1-35.5±39.0-15.0±40.0-6.0±10.0-3.0±6.0-1.79±0.63-0.4±0.6试验组2-33.0±40.0-10.0±30.0-5.0±9.0-2.0±7.0-1.74±0.57-0.3±0.65MTX组-29.0±36.5-10.0±30.0-4.0±9.0-1.0±5.0-1.69±0.61-0.3±0.65P值(组间)0.140.530.0180.0250.510.80三组间单个疗效评价指标改进程度分析（治疗24周-0周）试验组1、2对休息痛、晨僵、关节功效和日常生活能力改进程度和MTX组差异均无统计学意义；试验组2对压痛和肿胀关节数改进程度优于MTX组，和试验组1相近传统dmards的治疗和新进展第104页105Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）次要疗效评价–试验室指标（治疗24周-0周）ESRmm/hP值CRPmg/LP值RFU/mlP值试验组1-8.61±25.47

<0.0001-4.90±24.28

0.004-31.20±120.0

<0.0001试验组2-9.03±26.27

<0.0001-6.63±26.33

0.004-48.70±132.8

<0.0001MTX-11.38±26.58

<0.0001-8.83±31.88

<0.0001-42.20±133.0

<0.0001P值（组间）0.630.430.11试验组患者ESR、CRP和RF均显著改进，且程度与MTX组相同传统dmards的治疗和新进展第105页106Ⅲ期临床试验-疗效评价（FAS集）IgAP值IgGP值IgMP值试验组1-0.42±0.82<0.0001-0.76±4.200.001-0.31±0.43<0.0001试验组2-0.54±0.90<0.0001-1.30±4.30<0.0001-0.32±0.55<0.0001MTX-0.23±0.900.0002-0.55±3.200.018-0.24±0.33<0.0001P值（组间）0.00140.140.08次要疗效评价–试验室指标（治疗24周-0周）试验组患者