有机硅保护剂在有机合成中的应用演示文稿

有机硅保护剂在有机合成中的应用

2013年11月12日主要内容一、有机硅保护剂的分类二、有机硅保护剂的保护原理三、有机硅保护剂在合成中的应用四、有机硅保护剂的选择性使用选择保护剂的原那么：保护剂应稳定，能以高收率选择性地反应；生成受到保护的基质必须对所要进行的化学反应稳定；保护基能被选择性地以高收率脱除，去保护过程的副产物和产物能被分离；保护剂以及为将保护基脱下所用的试剂应该容易得到。1972年Corey报道叔丁基二甲基硅保护羟基以来，这类基团已经成为研究和使用最多的保护基团。由于大多数有机硅保护剂比较容易得到，性能稳定，使用方便，又能在比较温和的条件下除去，具有选择性，所以在有机合成特别是药物合成中得到了较大的应用。目前，在比较复杂分子的合成中都难免要用到这种或那种有机硅保护剂。在药物合成中，应用有机硅保护剂进行官能团的保护已成为现代药物合成和制药业科研实践中改进生产工艺、提高产品质量的新途径。在前列腺素、头孢类抗生素合成、抗癌药及抗病毒药的半合成或全合成中就有大量用到了有机硅保护剂。一、有机硅保护剂的分类有机硅是指含有Si-C键，且至少有一个有机基团是直接与硅原子相连的化合物。有机硅保护剂，就是在有机合成中被用于官能团保护的一种有机硅试剂。有机硅保护剂的分类有各种不同的方法。一般常见的方法是将其分为：三甲基硅型：三甲基硅型保护剂的硅原子上连有三个甲基，保护时与被保护物质生成三甲基硅化物。其中按照其副产物的性质，三甲基硅型又可以分为酸性、碱性和中性三类。官能团位阻型：位阻型的硅原子上一般连有一个或几个较大基团，具有一定的位阻效应，位阻型又可分为单官能团型和双官能团型。特种型：某些具有特殊作用的保护剂那么称为特种保护剂。按其结构分：还可以分为卤硅烷、硅氮烷、甲硅烷酰胺、甲硅烷磺酸酯、硅脲类、氨基甲酸酯类等。在所有的有机硅保护剂中，以三甲基硅烷型的应用最广，已成为当前有机合成中最常用的保护基团之一。有机硅保护剂的各类代表化合物见下表：常见的有机硅保护剂三甲基硅烷型：A酸性副产物：三甲基氯〔溴〕硅烷、三甲基甲磺酸酯、双〔三甲硅基〕硫酸酯、三甲硅基三氟甲磺酸酯、三甲基腈B碱性副产物：三甲基N,N-二甲基氨基硅烷、三甲基N,N-二乙基硅烷、六甲基二硅氮烷、N-三甲硅基咪唑、N,O-双〔三甲硅基〕氨基甲酸酯、O-(三甲硅基)氨基甲酸酯C中性副产物：N,O-双〔三甲硅基〕乙酰胺、N,O-双〔三甲硅基〕三氟乙酰胺、N-三甲硅基乙酰胺、双〔三甲硅基〕脲、三甲硅基N,N-二苯基脲官能团位阻型：异丙基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基咪唑基硅烷其他：2-三甲硅基乙醇、2-三甲硅基乙氧基甲基氯化物、二、有机硅保护剂的保护原理由于硅原子与碳原子大小、电负性不同，所有有机硅化合物有许多与一般有机物不同的特点。硅相对于碳而言是电正性的，以致硅-碳键被极化而在硅原子上带有正电荷，所以容易在硅原子上遭受亲核进攻。利用这一特点可以将硅引入有机化合物中。相应硅键与碳键键能的比较〔KJ/mol〕：Si键键能C键键能Si-Si222C-Si318Si-C318C-C345Si-H318C-H413Si-O451C-O357Si-N-C-N304Si-F564C-F485Si-Cl380C-Cl339Si-Br309C-Br284Si-I234C-I213有机硅保护剂保护原理：主要是利用硅烷基取代有机化合物官能团〔如羟基、羧基、氨基〕中的活泼氢，以衍生成新的化合物〔所以有机硅保护剂有时也被称为硅烷化试剂〕。用硅烷基取代有机化合物中的活泼氢后，可获得高化学稳定性〔在一定条件下相对而言〕的中间物，且不影响其他基团的反应性。反应结束后，通过水解或醇解，同样可以不影响分子中的其余部分而脱去硅烷基，恢复被保护的活泼氢。由于硅烷化及水解〔或醇解〕的转化率很高，所以可获得良好收率的目标产物。三、有机硅保护剂在合成中的应用1、保护不饱和键2、保护羟基3、保护羰基4、保护羧基5、保护氨基1、保护不饱和键：末端炔烃在有机金属合成中往往需要保护，这是由于炔烃基上的氢原子有较强的酸性。此时即可运用有机硅保护剂对末端炔烃进行保护。例如：在由对位溴代苯乙炔与镁反应时，所得格式试剂会重排成苯乙炔镁溴，其中芳环功能基〔对位溴〕消失，反应活性部位就转移到炔的末端位置上。假设先将苯乙炔与一个卤代三烷基硅烷偶合，在下一步形成格式试剂时炔硅键将不受影响，最后可用稀碱处理脱去。举例：2、保护羟基当对某些含羟基化合物进行氧化、酰化，用卤化磷或卤化氧磷进行卤化，或者对其做脱水反应时，均需对羟基进行保护。为了保护羟基，一般可将其制成醚、醛缩醇或酮缩醇，也可以将其转化为酯。由于硅醚容易生成并且可以选择性地除去，故在有机合成中成为最常用的羟基保护方法之一。3、保护羰基在有机合成中，羰基〔如醛和酮〕经常要加以保护，以对抗各种试剂的进攻，比如包括有机金属试剂在内的强的或中等强度的亲核试剂，酸性、碱性试剂，催化试剂，氢化物还原剂，以及某些氧化试剂等等。抗艾滋病药物司他夫定的合成中，就是由四乙酰核糖和胸腺嘧啶为原料，由HMDS来保护羰基合成的。4、保护羧基羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合物中，如氨基酸、青霉素、头孢类抗菌素、大环内酯抗菌素的前体等。就其结构和性质而言，羧基没有氨基、醛基那么活泼，但在合成中也经常需要保护，以便分子其它部位进行特定反应。保护羧基的方法主要是酯化法，即一般生成烷基酯加以保护，某些情况下，也可以用形成酰胺或酰肼等方法进行保护。但是对于一些反应物中含有对水敏感的基团时，其羧基的保护那么要形成硅烷基酯，硅烷基酯在非水条件下稳定，通过酸性或碱性水解反应可以将保护基除去。5、保护氨基尽管Si-N键对于水极为敏感，但是在反应中使用不能接触水的试剂时，仍可使用三甲基硅基来保护氨基。6、保护其他官能团除上述几种官能团外，有机硅保护剂在有机合成中还可以用于硫、磷等杂原子的保护。7、去除反应体系中的少量水分：对于有严格要求水分的反应体系，我们可以加入少量硅烷化试剂来消耗掉其中的水分。其他方面的应用：其中分析方面的应用对我们关系较大，针对强极性、难挥发、热不稳定性物质。活性氢被硅烷基取代后可以降低化合物的极性，减少氢键束缚，因此所形成的硅烷化衍生物更容易挥发；同时，由于含活性氢的反应位点数目减少，化合物的稳定性也得以加强；硅烷化试剂在GC分析中用途很大，许多被认为是不挥发性的或在200-300℃热不稳定的羟基或氨基化合物经硅烷化后成功地进行了色谱分析。多见于多糖的分析四、有机硅保护剂的选择性使用最早被使用的有机硅保护剂是三甲基硅烷保护剂。随着研究的深入，人们发现这种甲基硅烷用于羧基的保护时，因所形成的三甲基硅醚中间体在极性介质中很不稳定，对酸、碱催化、氢化反应有一定的局限性，因此逐渐研究发现了位阻型有机硅保护剂〔硅原子上连接大基团，如叔丁基、异丙基、苯基的有机硅保护剂〕，得到的相应的中间体在水、醇钠和中性还原介质中都比较稳定。因此我们应该首先了解各种硅烷化试剂的活性特点，脱保护情况，然后根据我们的需要和产品的特点，选择合适的硅烷化试剂。硅烷化反应常用溶剂为：二氯甲烷、环己烷、四氢呋喃、DMF、氯仿、吡啶、乙腈，对于酸性副产物的反应可以加入三乙胺、咪唑、吡啶、DMAP等中和反应副产物，对于难以硅烷化的反应可以加入少量三甲基氯〔碘〕硅烷做催化剂，也可以加入少量碘做引发剂。常用硅烷化试剂的特点：三甲基氯硅烷：最常用的经济型硅烷化试剂，还可以用作难硅烷化的反应的催化剂，价格便宜，活性较高，回收的硅醚还可以通过氯化氢处理后回收利用。三甲基碘硅烷：活性较三甲基氯硅烷高，价格较贵，不常用作硅烷化试剂，常用于形成活性碘代物中间体，以进行更难进行的反应。N,O-双三甲硅基乙酰胺〔BSA〕：反应活性较高，价格较贵，中性副产物六甲基二硅胺烷〔HMDS)：是使用较为广泛的硅烷化试剂，价格适中，反应活性也较强，付产物只有气体氨。N,N‘-双三甲硅基脲：反应活性也较高，副产物尿素，一般副产物以固体形式析出，反应容易进行，副产物固体可以过滤除去，比较方便。三甲基三氟甲磺酸酯：是反应活性最高的硅烷化试剂，也是价格最昂贵的。以上保护剂形成保护的方法基本是稍高于室温或回流，脱保护方法是水解〔也可以用稀酸或稀碱〕、醇解。三乙基氯硅烷：生成物稳定性较好,可以通过色谱柱分离。〔N-三甲基硅烷咪唑〕：硅烷化羟基的最强的试剂；能够快速、平稳地与羟基和羧基发生反应。不与胺或酰胺发生反应，所以可以用于选择性保护羟基。叔丁基二甲基氯硅烷：位阻型硅烷化试剂，形成的硅烷化物比较稳定。叔丁基二苯基氯硅烷：位阻最大的硅烷化试剂，具有显著的空间位阻效应。二齿类保护基团：二异丙基二氯硅烷〔DIPS)、二苯基二氯硅烷〔DPS)和1,1,3,3-四异丙基二二氯硅烷〔TIPDS)等，可用于保护1，2或1,3二羟基化合物。上保护，在THF的溶液中，由咪唑催化反应，脱保护可以用氟化氢的乙腈溶液，氟化氢的吡啶溶液，室温下反应。以上保护剂形成保护的方法基本是室温或稍高于室温反应，反应时间稍长，脱保护方法是酸、碱或氟离子化合物。总之，硅原子上连接的基团的大小、电负性对硅烷化衍生物的稳定性影响很大也就给选择性脱除保护基提供了可能性。硅烷化保护是一个比较温和的反应，一般室温搅拌或回流即可完成保护，水、醇、酸、碱、氟离子化合物是有机硅保护脱除的可能使用方法。由于氟离子选择性脱除硅烷类保护基的专一性，其他常用保护剂几乎不受影响，因此，该类保护基几乎可以与其他所有保护剂组合使用。季铵离子的氟化物价格较贵，可以用氢氟酸和氢氟酸盐来代替：如氟化