中枢神经系统药物

中枢神经系统药品第一节镇静催眠药中枢神经系统药物1/209作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：小剂量中等剂量大剂量过量

镇静催眠深度抑制呼吸机

（抗惊厥）麻痹

中枢神经系统药物2/209分类巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）咪唑并吡啶类等（第三代）中枢神经系统药物3/209一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药品：苯巴比妥中枢神经系统药物4/209（一）结构巴比妥酸巴比妥类？中枢神经系统药物5/209(二)分类长期有效6-12h 镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥中枢神经系统药物6/209中效4-6h 镇静、催眠、麻醉前给药异戊巴比妥环己巴比妥中枢神经系统药物7/209短效1-4h 催眠、麻醉前给药司可巴比妥中枢神经系统药物8/209超短效1h 催眠、静脉麻醉药

海索比妥硫喷妥钠中枢神经系统药物9/209（三）合成反向合成法中枢神经系统药物10/209R1大基团R2小基团中枢神经系统药物11/209（四）理化性质物理性质弱酸性水解性判别反应–与金属离子反应中枢神经系统药物12/2091.物理性质普通为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药品，有不适臭味。中枢神经系统药物13/2092.弱酸性酸性强，易解离中枢神经系统药物14/209能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。钠盐易溶于水，可作注射用药中枢神经系统药物15/209水溶液与酸性药品接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀中枢神经系统药物16/2093.水解性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度升高，水解加速。为防止注射剂水解失效，怎样？–须制成粉针剂，临用时溶解。湿润红色石蕊试纸变蓝中枢神经系统药物17/2094.判别1）水解性2）与硝酸银试液作用一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性银钠盐不溶性二银盐可用于含量测定中枢神经系统药物18/2093）铜吡啶反应吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体巴比妥显紫色含S巴比妥显绿色苯妥英钠显蓝色中枢神经系统药物19/209（五）构效关系理化性质对药品作用强度、起效快慢影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）体内代谢对药品作用时间影响中枢神经系统药物20/209解离度对药效影响 分子型离子型经过生物膜转运、发挥药效普通规律：解离度药品易透过细胞膜被吸收。小解离度由什么决定？中枢神经系统药物21/209弱酸性药品弱碱性药品呢？中枢神经系统药物22/2091、酸性解离常数（PKa）药品应该含有适当解离度：分子形式透过生物膜离子形式发挥药效5位碳上取代基中枢神经系统药物23/209名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长久有效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药品必须5位双取代。生理pH时解离情况中枢神经系统药物24/2092、脂水分配系数（P）水溶性：药品才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能经过脂质双分子层中枢神经系统药物25/209脂水分配系数P=Co/Cw脂溶性和水溶性相对大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后中枢神经系统药物26/2091）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基碳原子总数为4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其它组织，连续作用时间短。中枢神经系统药物27/2093、体内代谢对药品作用时间影响易代谢↔药品作用时间短不易代谢↔药品作用时间长中枢神经系统药物28/209（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长中枢神经系统药物29/209（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。中枢神经系统药物30/209中枢神经系统药物31/209（3）酶促水解开环中枢神经系统药物32/209（4）脱硫中枢神经系统药物33/209（5）N－脱烃基化αα-羟基胺脱烃脱胺中枢神经系统药物34/209中枢神经系统药物35/209（六）临床应用疗效确实，生产简便，历史悠久后遗效应成瘾性耐受性过量引发中毒，甚至死亡解毒？中枢神经系统药物36/209（七）经典药品化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5中枢神经系统药物37/209命名添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（降低一个双键）表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号H表示巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中枢神经系统药物38/209性质1.巴比妥类通性C2H5NaNO2H2SO4橙黄色→橙红色NOON2.特征（苯环）1）亚硝化反应——苯巴比妥特征反应中枢神经系统药物39/2092）甲醛-硫酸反应HCHOH2SO4

玫瑰红色（接界面）中枢神经系统药物40/209法国停顿苯巴比妥用于非癫痫适应症自年4月9日起暂停全部含苯巴比妥产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等当前主要用于抗癫痫大发作。中枢神经系统药物41/209一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药品：苯巴比妥中枢神经系统药物42/209生物电子等排电子等排体–元素周期表中同族元素最外层电子数目相等，它们理化性质亦相同。–扩大到外层电子数相等原子、离子或分子。“生物电子等排体”–含有相同物理和化学性质，又能产生相同或拮抗生物活性分子或基团。中枢神经系统药物43/209氢化物置换规则中枢神经系统药物44/209classicalisosteres一价：-CH3-NH2-OH-F-Cl二价：-CH2--NH--O--S--Se-三价：-CH=-N=四价：=C==N+==P+=中枢神经系统药物45/209nonclassicalisosteres1.环内等排体-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等价体环类中枢神经系统药物46/209生物电子等排体应用中枢神经系统药物47/209二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系作用机制经典药品：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑中枢神经系统药物48/209（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床药品目标产物误认产物中枢神经系统药物49/209（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床药品

地西泮（又名安定）修饰中枢神经系统药物50/209含有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成苯二氮卓母核中枢神经系统药物51/209R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮中枢神经系统药物52/209（二）构效关系中枢神经系统药物53/209奥沙西泮替马西泮（1）3位引入羟基，作用强度相同，副作用低。中枢神经系统药物54/209氟硝西泮（2）7位引入吸电子取代基，活性增强，次序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl中枢神经系统药物55/209R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入体积小吸电子基，活性增强中枢神经系统药物56/209艾司唑仑溴替唑仑（4）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲和力，作用增强。中枢神经系统药物57/209R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑HFBrH卤噁唑仑HClClH氯噁唑仑CH3ClClH美沙唑仑HFClCH2CH2OH氟他唑仑（5）在4,5位上拼合四氢噁唑环增加药品稳定性。前药中枢神经系统药物58/209（6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑仑Br溴替唑仑中枢神经系统药物59/209

A环7位引入吸电子取代基，活性增强，次序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有很好活性，其它芳杂环活性下降中枢神经系统药物60/209B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上能够引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降中枢神经系统药物61/209B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其它基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提升活性中枢神经系统药物62/209C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，副作用减小

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其它取代基不论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低中枢神经系统药物63/209（三）作用机制作用靶点：中枢苯二氮卓受体–分布在中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）GABAA受体α亚基上。药品占据受体时，形成了复合物，增加了受体与GABA亲和力，增加了GABA作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥作用。也称为GABAA受体激动剂中枢神经系统药物64/209（四）经典药品【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮中枢神经系统药物65/209定位氢（指示氢）定位氢：确定环上饱和元素位置表示：由定位号和H置于环系之前2H-卓酮中枢神经系统药物66/209中枢神经系统药物67/209[性质]1、水解性（酰胺、亚胺）可逆性水解中枢神经系统药物68/2092、判别1）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。

中枢神经系统药物69/209【体内代谢】N-去烷基化1、2位水解开环苯环羟基化3位羟基化中枢神经系统药物70/209判别：地西泮奥沙西泮重氮化偶合：原理、现象中枢神经系统药物71/209艾司唑仑165432中枢神经系统药物72/209二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系经典药品：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑中枢神经系统药物73/209三、新型镇静催眠药（3代）唑吡坦佐匹克隆（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）中枢神经系统药物74/209主要内容重点药品–苯巴比妥、地西泮构效关系–巴比妥类、西泮类

命名–添加氢、定位氢中枢神经系统药物75/209掌握：镇静催眠药主要类型巴比妥类药品性质、代谢与作用关系苯二氮卓类药品构效关系地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用中枢神经系统药物76/209第二节抗癫痫药中枢神经系统药物77/209癫痫定义：由大脑局部神经元过分兴奋，产生阵发性放电异常所造成重复性、突发性、慢性大脑功效失调综合症。中枢神经系统药物78/209一、分类1、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ）2、苯并二氮杂卓类：氯硝西泮3、二苯并氮杂卓类：卡马西平（Ⅱ）4、脂肪羧酸类：丙戊酸钠（Ⅱ

）5、其它类型（90年代后）：拉莫三嗪（Ⅲ）中枢神经系统药物79/2091、巴比妥类及其同型物扑米酮苯妥英（钠）三甲双酮

甲乙双酮乙琥胺小发作首选中枢神经系统药物80/209结构类型替换部分X代表药品巴比妥类苯巴比妥乙内酰脲类苯妥因钠噁唑烷双酮类三甲双酮丁二酰亚胺类乙琥胺中枢神经系统药物81/2092、苯并二氮杂卓类地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam难治性癫痫氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam癫痫连续状态，咪达唑仑Midazolam中枢神经系统药物82/2093、二苯并氮杂卓类卡马西平奥卡西平

1974年上市广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。中枢神经系统药物83/2094、脂肪羧酸类丙戊酸钠（1963年）经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过35年以上临床使用后得到证实（第25届国际抗癫痫病大会）中枢神经系统药物84/209

丙戊酸钠丙戊酰胺

广谱、作用强，见效快而毒性低缺点：胃肠道反应，肝功效损害中枢神经系统药物85/2095、其它类中枢神经系统药物86/209二、经典药品苯妥英钠（大伦丁钠）【化学名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐中枢神经系统药物87/209【性质】1、苯妥英显弱酸性钠盐在空气中易吸收CO2，析出苯妥英中枢神经系统药物88/2092、水解性（环状酰脲结构）中枢神经系统药物89/2093、判别（1）水解性（2）铜吡啶反应（3）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀中枢神经系统药物90/209【体内代谢】【临床应用】：抗癫痫大发作抗心律失常中枢神经系统药物91/209卡马西平2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂卓类二个苯环经过烯键相连形成共轭体系含有尿素结构中枢神经系统药物92/209【化学名】5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺中枢神经系统药物93/209体内代谢中枢神经系统药物94/209主要内容1、分类2、经典药品苯妥英钠卡马西平中枢神经系统药物95/209第三节抗精神失常药中枢神经系统药物96/209分类

精神失常是由各种原因引发精神活动障碍一类疾病。抗精神病药抗抑郁药抗躁狂症抗焦虑药中枢神经系统药物97/209发展历史20世纪初，抑郁症早期治疗，巴比妥类1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1948年创造碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式经过1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为当代第一个抗抑郁药1958年发表丙咪嗪抗抑郁作用1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1968年Carlson研究结果，5-羟色胺再摄取抑制剂，年Nobel奖。1987年氟西汀上市，1994年全球最畅销药品第二名中枢神经系统药物98/209一、抗精神病药（强安定药）（一）分类经典抗精神病药非经典抗精神病药1,吩噻嗪类：氯丙嗪2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4，二苯丁基哌啶类5,苯甲酰胺类二苯二氮卓类：氯氮平中枢神经系统药物99/209（二）吩噻嗪类1、结构及作用2、构效关系3、经典药品：盐酸氯丙嗪中枢神经系统药物100/2091、结构及作用

由抗组胺药异丙嗪发觉吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪吩噻嗪类药品中枢神经系统药物101/209药名R1R2作用强度氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪N(CH3)2CF34奋乃静Cl10氟奋乃静

CF350中枢神经系统药物102/2092、构效关系1）吩噻嗪环上取代2）10位N上取代基改变3）吩噻嗪母核改变4）可修饰成前药延长作用时间中枢神经系统药物103/209氯普噻吨氯氮平中枢神经系统药物104/209氟奋乃静庚酸酯（药效两周）中枢神经系统药物105/2093、经典药品【化学名】N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐盐酸氯丙嗪（冬眠灵）顺式Z中枢神经系统药物106/209X-线衍射结构测定顺式氯丙嗪多巴胺重合不重合DA受体拮抗剂中枢神经系统药物107/209【性质】1，还原性（吩噻嗪核）中枢神经系统药物108/209光毒化反应中枢神经系统药物109/2092、判别反应利用本品水溶液遇氧化剂时氧化变色A.加硝酸后可能形成醌式结构而显红色B.与三氯化铁试液作用显稳定红色中枢神经系统药物110/209【体内代谢】体内代谢极复杂–在尿中存在20各种代谢物主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链N-去甲基和侧链氧化等中枢神经系统药物111/209中枢神经系统药物112/209【临床应用】1、治疗精神病（精神分裂症、躁狂症）

2、止吐、顽固性呃逆3、强化麻醉与人工冬眠

中枢神经系统药物113/209脑内多巴胺受体分布中脑-边缘系统和中脑-大脑皮层通路：

与思维、精神、情绪和行为活动相关

黑质-纹状体通路：

与锥体外系功效活动相关下丘脑结节-漏斗通路：

与垂体前叶内分泌机能活动相关延脑催吐化学感受区（CTZ）

与催吐作用中枢神经系统药物114/209【常见不良反应】椎体外系反应表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）中枢神经系统药物115/209丁酰苯类药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH中枢神经系统药物116/209噻吨类药名RX氯普噻吨N(CH3)2Cl氟哌噻吨CF3珠氯噻醇Cl中枢神经系统药物117/209苯甲酰胺类中枢神经系统药物118/209二苯丁基哌啶类中枢神经系统药物119/209（三）非经典抗精神病药目标：分开抗精神病作用与锥体外系副作用药品：特异性作用于两条通路DA受体5-HT2/DA2受体拮抗药

氯氮平中枢神经系统药物120/209作用广谱抗精神病药，作用强，口服吸收好临床用以治疗各种类型精神分裂症–锥体外系反应轻–对其它药品治疗无效病人也可能有效-粒细胞降低或缺乏。此不良反应机制复杂，有遗传原因，免疫异常，也有直接毒性。中枢神经系统药物121/209本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接收，当前已成为一线药品，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。中枢神经系统药物122/209抗精神病药基本结构中枢神经系统药物123/209二、抗抑郁药表现–情绪异常低落–常有强烈自杀倾向–自主神经或躯体性伴随症状分类：继发性、内源性中枢神经系统药物124/209抑郁、躁狂发病机制5-HT↓（共同基础）NA↑——躁狂（情绪高涨，联想灵敏，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语降低，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）中枢神经系统药物125/209（一）分类NA重摄取抑制剂5－HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非经典抗抑郁药中枢神经系统药物126/209（二）NA重摄取抑制剂药名R1R2丙米嗪H(CH2)3N(CH3)2地昔帕明H(CH2)3NHCH3氯米帕明Cl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明HCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2中枢神经系统药物127/209中枢神经系统药物128/209（三）5－HT重摄取抑制剂

中枢神经系统药物129/209同类药品结构差异较大，似无共同结构但作用机制相同还未见该类药品构效关系研究中枢神经系统药物130/209【化学名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐中枢神经系统药物131/209主要内容经典抗精神病药：氯丙嗪非经典抗精神病药：氯氮平抗精神病药抗抑郁药NA重摄取抑制剂：氯米帕明5-HT重摄取抑制剂：氟西汀中枢神经系统药物132/209受体（receptor）受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中大分子物质，能识别并特异性与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药品结合，产生特定生物活性。配体（ligand）R＋LR－LE

立体空间互补电荷分配匹配中枢神经系统药物133/209药品与受体结合引发效应条件1、亲和性：结合能力2、内在活性：效应力有有激动药有无拮抗药有弱

部分激动药（双重作用）中枢神经系统药物134/209第四节镇痛药中枢神经系统药物135/209概述（一）疼痛作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能,许多疾病常见症状

（二）镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除药品–不影响意识–不干扰神经冲动传导–不影响触觉及听觉等中枢神经系统药物136/209（三）与解热镇痛药区分

作用部位，作用靶点，适用证，副作用缺点1、中枢副作用（呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，嗜睡等）2、耐药性成瘾性（麻醉性镇痛药）3、戒断症状（列为毒品：海洛因）中枢神经系统药物137/209珍爱生命，远离毒品

毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉。用药后极短时间，可产生“毒瘾”。大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引发呼吸衰竭而死亡。中枢神经系统药物138/209（四）分类

吗啡及半合成衍生物起源全合成代用具内源性镇痛物质

阿片受体激动剂作用阿片受体部分激动剂阿片受体拮抗剂（mu）、（kappa）、（delta）

中枢神经系统药物139/209一、吗啡（一）起源中枢神经系统药物140/20918提取分离纯品1833年Morphine用于临床1847年确定分子C17H19NO3

1923年说明化学结构1952年全合成成功1968年证实绝对构型发展中枢神经系统药物141/209（二）结构特点1.部分氢化菲核2.五个环组成刚性分子3.整个分子呈T型4.五个手性C原子、左旋体5.C3-酚羟基、C6-醇羟基、C7、8-双键、N17-甲基中枢神经系统药物142/209【化学名】17-甲基－4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物中枢神经系统药物143/209【性质】1，酸碱两性2，还原性3，脱水重排反应4，判别反应中枢神经系统药物144/209酸碱两性药用：盐酸吗啡中枢神经系统药物145/209还原性酚羟基及氮杂环:自动氧化反应主要氧化产物：双吗啡（毒性↑）及N-氧化吗啡配制制剂、配伍、贮存注意配注射液：p95中枢神经系统药物146/209脱水重排反应中枢神经系统药物147/209【特殊杂质检验】

阿扑吗啡（邻苯二酚结构）–可被稀硝酸氧化为邻二醌，呈红色–可被碘溶液氧化，产物溶于醚层为深宝石红色，水层为绿色中枢神经系统药物148/209判别反应与铁氰化钾+三氯化铁反应——绿色（与可待因区分）与中性三氯化铁反应——蓝色与甲醛硫酸反应—紫堇色与钼酸铵硫酸反应—紫色→蓝色→棕色中枢神经系统药物149/209【代谢】中枢神经系统药物150/209【用途】镇痛镇咳镇静—主要用于抑制猛烈疼痛—成瘾性中枢神经系统药物151/209二、吗啡半合成衍生物中枢神经系统药物152/209（一）3位、6位—OH改造RRCH3HCodeineHCH3HeterocodeineCOCH3COCH3Heroin（1）C3-OH烷基化，镇痛活性降低可待因1/10镇咳（2）C6-OH烷基化，镇痛活性增强异可待因惊厥毒性强无药用（3）C3-OH与C6-OH酯化，活性增强海洛因毒品

中枢神经系统药物153/209（二）C环改造

（增强活性，多数成瘾性同时增加）RRHHHydromorphoneHOHOxymorphone（1）6位羟基氧化成酮（2）7，8位间双键氢化

氢吗啡酮

镇痛作用8～10倍，成瘾性增加（3）在氢吗啡酮中引入14-OH

羟吗啡酮镇痛作用10倍，高度成瘾中枢神经系统药物154/209（三）17位N上取代基改变

（3-5个C取代基）镇痛作用下降，由激动剂转为拮抗剂，用于中毒解救，研究阿片受体工具药烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮阿片样激动/拮抗剂

阿片受体完全拮抗剂

中枢神经系统药物155/209（四）6、14引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团高效受体激动剂，成瘾性降低埃托啡动物试验～10000倍，工具药

丁丙诺啡阿片样激动/拮抗剂

中枢神经系统药物156/209盐酸丁丙诺啡（叔丁啡）亲酯性强，镇痛作用20～50倍，呼吸抑制副作用轻，作用时间长，无成瘾性临床用于中度至重度疼痛止痛中枢神经系统药物157/209三、吗啡全合成代用具

哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡烃类

O中枢神经系统药物158/209（一）哌啶类

ONNCH2CH2作用弱，时间短作用强，时间短中枢神经系统药物159/209盐酸哌替啶【化学名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁中枢神经系统药物160/209【合成】中枢神经系统药物161/209【性质】1、性质稳定，不易水解2、3、判别本品与甲醛硫酸试液反应，显橙红色（可与吗啡区分）。中枢神经系统药物162/209哌替啶作用特点起效快，作用时间短惯用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小还含有解痉作用口服效果较Morphine好中枢神经系统药物163/209（二）氨基酮类

中枢神经系统药物164/209作用特点

能够口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。

–主要用于海洛因成瘾戒除治疗（脱瘾疗法）这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。

中枢神经系统药物165/209（三）吗啡喃类

左啡诺

HO强受体激动剂，作用约为Morphine6倍，作用时间较长。中枢神经系统药物166/209（四）苯吗喃类喷他佐辛：第一个非麻醉性镇痛药CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2ABD受体激动剂，对受体呈弱拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂中枢神经系统药物167/209四、内源性镇痛物质1975年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽–亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）中枢神经系统药物168/209结构分析脑啡肽含有类似吗啡部份立体结构中枢神经系统药物169/209内啡肽（内源性阿片样多肽物质

）不稳定(肽键水解)稳定衍生物结构改造中医针灸（针刺镇痛原理

）

中枢神经系统药物170/209五、镇痛药构效关系（一）吗啡样镇痛药药效团共同结构特点：中枢神经系统药物171/209镇痛药分子需要：

①含有一个平面芳环结构与受体平坦区经过范德华力相互作用。②含有一个碱性中心在生理pH下部分解离后带有阳离子，与受体表面阴离子部位以静电力缔合。碱性中心与芳环共平面。③含哌啶或类哌啶空间结构其烃基部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，恰好与受体凹槽相适应。中枢神经系统药物172/209

（二）阿片受体模型

（1）早期学说（三点论）中枢神经系统药物173/209（2）受体学说发展（四点论）埃托啡及其衍生物高活性A部分亲酯部分附加结合中枢神经系统药物174/209Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964中枢神经系统药物175/209本节结语

阿片受体与阿片样物质研究还处于发展中，有些推断与假说伴随研究深入将会被不停修正，相信伴随人们对阿片受体和阿片样物质认识不停深入，对疼痛相关生理、病理基础理论以及痛觉感觉信息调整等方面会有重大突破，合成无吗啡样副作用新型镇痛药并非只是梦想。中枢神经系统药物176/209惯用受体激动剂：

吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼惯用受体拮抗剂：

纳洛酮、纳曲酮

阿片样激动/拮抗剂：

喷他佐辛、丁丙诺啡中枢神经系统药物177/209第五节中枢兴奋药CentralStimulants中枢神经系统药物178/209提升中枢神经系统功效药品主要作用于大脑、延脑和脊髓。有一定程度选择性。剂量↑，作用强度↑，作用范围↑，选择性↓中枢神经系统药物179/209按作用部位分类1，兴奋大脑皮层药品(精神兴奋药)–咖啡因、哌醋甲酯等2，延髓兴奋药（呼吸中枢）–尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功效恢复药品–吡拉西坦、甲氯芬酯等中枢神经系统药物180/209按化学结构和起源分类生物碱类-咖啡因酰胺类衍生物-吡拉西坦苯乙胺类其它类中枢神经系统药物181/209一、黄嘌呤类1H-嘌呤-2,6-二酮3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮中枢神经系统药物182/209黄嘌呤N－甲基衍生物Caffeine可可碱茶碱中枢神经系统药物183/209药理作用比较中枢兴奋作用–Caffeine>茶碱>可可碱兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用–茶碱>可可碱>Caffeine中枢神经系统药物184/209咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物中枢神经系统药物185/209【制备】1，提取2，全合成3，半合成（茶碱→甲基化）中枢神经系统药物186/209【性质】1，碱性2，水解开环3，判别中枢神经系统药物187/2091、极弱碱性极弱–pKa(HB+)0.6–与强酸不能形成稳定盐（如盐酸、氢溴酸）Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。中枢神经系统药