新药研究和开发概论专家讲座

新药研究与开发概论郑州大学李雯新药研究和开发概论第1页要求：（4课时）1、掌握先导化合物概念，熟悉先导化合物产生过程及其优化普通方法。2、掌握前药和软药概念及其在药品设计中作用，熟悉惯用前药形式。新药研究和开发概论第2页第一节新药研究与开发过程和方法分为研究阶段和开发阶段：研究阶段强调学术和技术意义；开发阶段则强调市场价值和经济意义。新药研究是为了发觉可能成为药品化合物分子，也称为新化学实体（NewChemicalEntities,NCE）,并经过研究，使其尽可能成为上市药品；新药开发则是在得到NCE后，经过各种评价使其成为可上市药品。新药研究和开发概论第3页新药研究和开发概论第4页盐酸安妥沙星年05月31日中科院宣告，由中科院上海药品所自主研发第一个含有自主知识产权（专利号为ZL97106728.7）国家一类氟喹诺酮类抗菌新药——盐酸安妥沙星，取得国家食品药品监督管理局颁发新药证书。这表明中国新药研发取得重大突破，中国百姓能够用上疗效更加好、安全性更高、价钱更廉价国产抗菌药。新药研究和开发概论第5页新药研究和开发概论第6页中科院上海药品所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药品合成方法学、构效关系、成药性等开展了深入系统研究工作。1997年，上海药品所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物专利。年取得中国专利局授权化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。新药研究和开发概论第7页一、新药发觉过程通常新药发觉分为四个主要阶段：（一）靶分子确实定和选择——受体和酶。新药研究和开发概论第8页17MARCHVOL287SCIENCE,1960治疗药品作用靶点治疗药品作用靶点总数483新药研究和开发概论第9页酶抑制剂研究淀粉酶（Amylase）麦芽糖酶（maltase）.淀粉麦芽糖淀粉AMYLASEMALTASE葡萄糖葡萄糖新药研究和开发概论第10页酶抑制剂PigActiveSite新药研究和开发概论第11页（二）靶分子优化——对靶分子结构及其配基结合部位、结合强度以及所产生功效等进行研究。盐酸艾司洛尔新药研究和开发概论第12页（三）先导化合物发觉——对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性先导化合物。

新药研究和开发概论第13页

先导化合物(Leadcompound,又称原型物，或先导物)，是经过各种路径或方法得到含有某种生物活性化学结构。先导物未必是好药。因为活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造线索。新药研究和开发概论第14页1、先导物产生

1.1天然活性物

如从微生物资源开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。

新药研究和开发概论第15页1.2生物化学为基础

从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。新药研究和开发概论第16页

1.3基于临床副作用或老药新用：长压定（抗高血压为主，促进毛发生长为副）发展出米诺地尔，局部用药治疗脱发症，抗高血压为副作用；磺胺利尿发展出噻嗪类利尿药品。

新药研究和开发概论第17页1.4基于生物转化

如从非那西丁到扑热息痛；保泰松代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。新药研究和开发概论第18页1.5药品合成中间体

如保肝作用五味子丙素到联苯双酯。

1.6组合化学方法产生先导物

新药研究和开发概论第19页1.7基于生物大分子结构和作用机理设计先导物：血管担心素转化酶（ACE）抑制剂，肾素－血管担心素在高血压发生中起主要作用，卡托普利新药研究和开发概论第20页1.8反义核苷酸

反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸转录或转译功效，则会阻止与病理过程相关核酸或蛋白质生物合成。这种能与DNA或mRNA结合互补链称作反义寡核苷酸。新药研究和开发概论第21页

所以认为这类药品从根本上干预了遗传信息复制，转录或翻译，理论上应为治本药品。

1.9幸运发觉先导物：1927年，Fleming，青霉素。

新药研究和开发概论第22页（四）先导化合物优化——生物利用度、化学稳定性以及代谢稳定性。新药研究和开发概论第23页1、烷基链或环结构改造(1)剖裂：简化其类似物操作——吗啡到吗啡喃到哌替啶新药研究和开发概论第24页(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家FusonA-E1=E2A-B1=B2-E1-E2依据共轭效应极性交替分布标准，插烯前后，原子A功效和性质能够保持不变。新药研究和开发概论第25页(3)变换同系物：对同系物增加或降低碳原子，或保持活性，或产生拮抗作用，或产生其它作用。比如从利福平增加碳原子得到利福喷丁，活性比原药强2～10倍。新药研究和开发概论第26页2、生物电子等排(Bioisosteris)(1)定义：含有相同物理和化学性质(体积、电负性、脂水分布系数、立体化学等)，又能产相同生物活性基团或分子。新药研究和开发概论第27页(2)分类及特点：生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。

新药研究和开发概论第28页经典电子等排体

一价二价三价四价环内等排体

F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=新药研究和开发概论第29页非经典电子等排体范围较广，包含（1）能产生相同或相拮抗生理作用生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等主要参数类似电子等排体。新药研究和开发概论第30页新药研究和开发概论第31页新药研究和开发概论第32页可到达四个目标（1）用生物电子等排体替换时，得到相同药理活性。

新药研究和开发概论第33页（2）用生物电子等排体替换时，可能产生拮抗作用。假如替换HF原子在生物反应中最终要除去话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物坑骗性地掺入生物大分子。结果造成致死合成.

新药研究和开发概论第34页（3）用生物电子等排体替换时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑新药研究和开发概论第35页（4）用生物电子等排体替换时，还能改进原药药代动力学性质。

血药浓度增加,作用时间延长.新药研究和开发概论第36页生物电子等排体设计主要方法（1）经典生物电子等排体：见各章

（2）环等当体（ringequivalents）。一些不一样芳香环和杂环相互替换后，可产生相同生物活性，这些环被称为环等当体。新药研究和开发概论第37页环等当体替换适合用于任何可能环系统之间，比如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁新药研究和开发概论第38页（3）环与非环等排体以下化合物均含有抗炎活性：新药研究和开发概论第39页（4）极性效果相同基团羧基是酸性极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性杂环如四唑、羟基噻唑等替换。

又如:氯沙坦-替米沙坦p246新药研究和开发概论第40页（5）官能团反转新药研究和开发概论第41页3、前药原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用化合物。在体内起作用药品称为原药。前药修饰是药品潜伏化方法一个。

p31新药研究和开发概论第42页前药设计目标1．提升药品选择性2.增加药品化学稳定性3.延长药品作用时间4.改进药品吸收，提升生物利用度

5.改进药品溶解性

6.降低药品毒副作用

7.消除药品不宜性质（如苦味），使病人轻易接收新药研究和开发概论第43页前药修饰方法1．形成酯基前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团药品2．形成酰胺前药修饰胺类、羧酸类药品3．形成亚胺或其它活性基团活性结构中含有氨基或羰基药品能够形成亚胺羰基类能够形成Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等新药研究和开发概论第44页1.提升药品选择性5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎惯用药，口服后，在小肠完全吸收，抵达有效作用部位结肠药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被对应水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。

新药研究和开发概论第45页2.增加药品稳定性前列腺素E2化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。新药研究和开发概论第46页3.延长药品作用时间p33氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可连续2~4周，适合用于需要长久用药及不合作精神分裂症患者。新药研究和开发概论第47页4.改进药品吸收，提升生物利用度又如：氨苄西林匹氨西林，仑氨西林（p33)新药研究和开发概论第48页5.改进药品溶解性扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。新药研究和开发概论第49页6.降低药品毒副作用减小对胃肠道制激性

又如抗肿瘤药：美法仑氮甲新药研究和开发概论第50页7.消除药品不宜性质（如苦味），使病人轻易接收新药研究和开发概论第51页

四、软药和硬药软药是一类本身含有治疗作用药品，在体内作用后，经预料和可控制代谢作用，转变成无活性和无毒性化合物。软药设计能够降低药品毒性代谢产物，提升治疗指数；能够防止体内产生活性代谢产物；降低药品相互作用；能够使药代动力学问题得到简化。p34新药研究和开发概论第52页软药实例新药研究和开发概论第53页硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄药品，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活药品。因为硬药不能发生代谢失活，所以极难从生物体内消除。新药研究和开发概论第54页硬药实例前列地尔，С15羟基易在体内氧化成酮基而失活。将C15羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。

新药研究和开发概论第55页前药和软药区分？前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，快速排出体外。新药研究和开发概论第56页五、孪药（TwinDrug）

孪药（twindrug）是指将两个相同或不一样先导化合物或药品经共价键连接，缀合成新分子，在体内代谢生成以上两种药品而产生协同作用，增强活性或产生新药理活性，或者提升作用选择性。经常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计孪药，实际上也是一个前药。

新药研究和开发概论第57页阿司匹林——对乙酰氨基酚拼合新药研究和开发概论第58页氨苄西林——舒巴坦拼合新药研究和开发概论第59页二、新药开发阶段是居于新药发觉研究和市场化之间主要过程。这一阶段主要分为两个部分：前期开发和后期开发。前期开发——药品制备工艺和剂型工艺研究、临床前药理学和药效学研究、亚急性毒性研究、长久毒性研究、特殊毒理学研究、“三致”试验研究、有选择I期临床研究和早期II期临床研究。新药研究和开发概论第60页后期开发——长久稳定性研究、最终剂型确实立、后期II期临床研究、III期临床研究、新药报批资料整理、新药申报和评价、新药上市后再评价。水浴式安瓿（口服液）检漏灭菌柜新药研究和开发概论第61页新药临床试验临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药耐受程度和药品代谢动力学，为制订给药方案提供依据。病例：20-30例新药研究和开发概论第62页Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段研究设计能够依据详细研究目标，采取各种形式。要求：盲法对照试验；病例：≥100例新药研究和开发概论第63页Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。其目标是深入验证药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请取得同意提供充分依据。要求：含有足够样本数盲法对照试验；病例：≥300例。新药研究和开发概论第64页Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人自主进行应用研究阶段。其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系，改进给药剂量等。病例：≥例新药研究和开发概论第65页申报新药证书和生产批文在Ⅲ期临床试验后，必定新药疗效、疗程、使用方法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等。然后报请国家SFDA审核同意后发新药证书和生产批文，进行试生产。新药研究和开发概论第66页新药上市后监察(包含Ⅳ期临床试验)新药上市后，继续搜集相关疗效和毒副作用情况阶段：新药广泛使用时，常会出现在研究或临床阶段不易发觉一些不良反应。故应搜集这方面资料和注意市场信息反馈，建立新药情报档案，为以后制订计划、研究和发展新品种提供参考。新药研究和开发概论第67页新药制备工艺改进和优化为了深入处理原料起源可能改变，或降低合成方面成本，或降低污染等原因所进行后续。新药研究和开发概论第68页第二节新药研发趋势新药研究和开发概论第69页趋势之一全球药品创新投资力度继续保持快速增加全球同意上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好新药研究和开发概论第70页全球医药市场发展态势新药研究和开发概论第71页

年世界新药研发投入总额已到达570亿美元，近期研发投入保持连续增加。全球药品创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药企业新药研发投入甚至超出企业销售额20％。截至年美国制药研发投入已经连续增加了逾26个年头。生物药品研究企业在新药和疫苗上研发投入创造了652亿美元新纪录，与年相比新增投入20亿美元。新药研究和开发概论第72页

欧盟大力勉励本国制药企业投资新药研发

---年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资;---年法国政府采取办法保护制药企业等，出资20亿欧元(合31亿美元)促进新药研发;

年5月，欧盟宣告了首批l5项致力于克服“药品研发流程中研究瓶颈”欧洲创新药品行动。15个项目研究为期5年,取得经费共计2.46亿欧元，其中欧盟资助经费1.I亿欧元，欧洲制药工业提供经费1.36亿欧元。

新药研究和开发概论第73页表.～年全球同意上市新药

种类与数量分布

新药种类新药数量

血液及造血系统药品神经系统药品抗感染药消化系统药品抗癌药心血管系统药品遗传病治疗药造影剂泌尿系统药品外科用药眼科用药降血糖药呼吸系统药品外用植物药累计,数量(种类)1533544322377212222221112121

24(10)23(8)27(11)新药研究和开发概论第74页～年中国医药工业发展情况

10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增加,从年1834亿元增加到年10048亿元新药研究和开发概论第75页中国医药工业赢利水平稳步提升新药研究和开发概论第76页趋势之二新药研发竞争激烈，研发投入不停增加极低临床前成功率（5个/5000-10000个）极低药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需8-12年时间每个药品平均研发费用约8亿美元药品研发所面临上市审查愈加严厉每10个上市药品，只有3个能够赢利大量专利药到期压力新药研究和开发概论第77页制约我国医药产业发展主要问题新药研究和开发概论第78页自主创新水平低,新药结构比重低新药研究和开发概论第79页第三节我国新药分类和管理要求新药研究和开发概论第80页药品注册管理必要性1930‘s，美国，磺胺酏剂事件，107人死亡1950‘s，四环素广普抗菌口服药造成“四环素牙”1956年—1961年，thalidomine事件，欧美、日本等国出生万余“海豹胎”婴儿1970—80‘s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药造成永久性耳聋残疾1990‘s，乙双吗啉用于治疗银屑病引发肿瘤……新药研究和开发概论第81页１９５９年，西德各地出生过手脚异常畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于１９６１年发表了“畸形原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠母亲为治疗阻止女性怀孕早期呕吐服用一个药品，它就是造成畸形婴儿原因。因为服用该药品而诞生了１２０００多名这种形状如海豹一样可怜婴儿

新药研究和开发概论第82页反应停事件受害者

◆

短肢畸形

◆新药研究和开发概论第83页一、我国药品注册与申报要求我国当前药品注册与申报依据国家药品监督管理局年7月10日公布《药品注册管理方法》(试行)相关要求进行。新药研究和开发概论第84页二、化学药品注册分类1.未在国内外上市销售药品：（1）经过合成或者半合成方法制得原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者经过发酵提取新有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得已知药品中光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售多组份药品制备为较少组份药品；（5）新复方制剂；（6）已在国内上市销售制剂增加国内外均未同意新适应症。新药研究和开发概论第85页2、改变给药路径且还未在国内外上市销售制剂。3、已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品：（1）已在国外上市销售制剂及其原料药，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药路径制剂；（2）已在国外上市销售复方制剂，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药路径制剂；（3）改变给药路径并已在国外上市销售制剂；（4）国内上市销售制剂增加已在国外同意新适应症。新药研究和开发概论第86页4、改变已上市销售盐类药品酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂。6、已经有国家药品标准原料药或者制剂。新药研究和开发概论第87页三、化学药品申报资料项目依据以上化学药品注册分类不一样，以下一些资料要求和内容也有所不一样。1、综述资料(1)药品名称：包含通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制订名称，应该说明命名依据。(2)证实性文件：申请人正当登记证实文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件、《药品临床研究批件》复印件、《药品包装材料和容器注册证》复印件等。(3)立题目标与依据：包含国内外相关该品研发、上市销售现实状况及相关文件资料或者生产、使用情况综述。新药研究和开发概论第88页(4)对主要研究结果总结及评价：包含申请人对主要研究结果进行总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。(5)药品说明书样稿、起草说明及最新参考文件：包含按相关要求起草药品说明书样稿、说明书各项内容起草说明，相关最新文件或原创造厂商最新版正式说明书原文及汉字译文。(6)包装、标签设计样稿。新药研究和开发概论第89页2、药学研究资料(1)药学研究资料综述。(2)原料药生产工艺研究资料及文件资料：制剂处方及工艺研究资料及文件资料。包含工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件和操作步骤、精制方法及主要理化常数，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或夹杂物质或其它中间产物。(3)确证化学结构或者组份试验资料及文件资料。新药研究和开发概论第90页(4)质量研究工作试验资料及文件资料：包含理化性质、纯度检验、溶出度、含量测定及方法学验证等。(5)药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品：质量标准应该符合《中国药典》现行版格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应该采取现行版《中国药典》收载品种及浓度，有不一样，应详细说明。提供标准品或对照品应另附资料，说明其起源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。新药研究和开发概论第91页(6)样品检验汇报书：指申报样品自检汇报。临床研究前报送资料时提供最少1批样品自检汇报，完成临床研究后报送资料时提供连续3批样品自检汇报。(7)辅料起源及质量标准。(8)药品稳定性研究试验资料及文件资料：包含采取直接接触药品包装材料和容器共同进行稳定性试验。(9)直接接触药品包装材料和容器选择依据及质量标准。新药研究和开发概论第92页3、药理毒理研究资料(1)药理毒理研究资料综述。(2)主要药效学试验资料及文件资料。(3)普通药理研究试验资料及文件资料。(4)急性毒性试验资料及文件资料。(5)长久毒性试验资料及文件资料。(6)过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关特殊安全性试验研究和文件资料。新药研究和开发概论第93页(7)复方制剂中各种成份药效、毒性、药代动力学相互影响试验资料及文件资料。(8)致突变试验资料及文件资料。(9)生殖毒性试验资料及文件资料。(10)致癌试验资料及文件资料。(11)依赖性试验资料及文件资料。(12)动物药代动力学试验资料及文件资料。新药研究和开发概论第94页4、临床研究资料(1)同内外相关临床研究资料综述。(2)临床研究计划及研究方案。(3)临床研究者手册。(4)知情同意书样稿、伦理委员会同意件。(5)临床研究汇报。新药研究和开发概论第95页四、药品同意文号年1月1日后统一实施药品同意文号国药准字+1位字母+8位数字字母：H-化学药品，Z-中药，S-生物制品，B-保健药品，T-体外化学诊疗试剂，F-药用辅料，J-进口分包装药品数字：第1、2位为原同意文号起源代码第3、4位为公元年号第5至8位为次序号新药研究和开发概论第96页五、药品命名及标准药品名称和命名依据是药品注册内容之一存在问题上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大困难，表现在异物同名，同物异名。如心脉宁是降血脂，心脉乐是降胆固醇，心得宁是抗心律失常，而心得安是治疗高血压。一字之差，易造成处方、配方、使用时误差甚至事故新药必须按命名标准命名药品名称应符合科学化、系统化和简单化要求

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1．药品名称包含通用名称和商品名称药品通用名称(genericname)，又称为药品法定名称(officialname)，即列入国家药品标准药品名称。已经作为药品通用名称，不得作为药品商标使用药品商品名称(brandname)，又称专利名(proprietaryname)，系已经工商行政管理部门同意注册，受其保护，并为该药品专用商品名称化学药品名称包含通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材名称包含汉字名、汉语拼音、拉丁名。中药制剂名称包含汉字名、汉语拼音、英文名生物制品名称包含通用名、汉语拼音、英文名新药研究和开发概论第98页

2．药品命名标准（1）药品名称读音：应清楚易辨，全词不宜过长，应防止与当前已经使用药品相同（2）同类药效药品：名称力争以适当方法显示这一关系；凡易令病人从解剖学、生理学、病理学和治