对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析()

基本要求掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检查和含量测定的方法、原理与特点。熟悉:药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。了解：影响药物稳定性的因素、体内样品与临床监测方法。目前一页\总数五十二页\编于七点基本内容一、结构与性质二、鉴别试验三、特殊杂质与检查四、含量测定五、体内药物分析目前二页\总数五十二页\编于七点第一节结构与性质（二）酰胺类一、结构特点：（一）对氨基苯甲酸酯类目前三页\总数五十二页\编于七点盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸丁卡因二、性质对乙酰氨基酚盐酸利多卡因三、鉴别反应(一)重氮化-偶合反应（二）三氯化铁反应(三)与重金属离子的反应(四)水解产物的反应目前四页\总数五十二页\编于七点盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸丁卡因二、性质对乙酰氨基酚盐酸利多卡因三、鉴别反应(一)重氮化-偶合反应（二）三氯化铁反应(三)与重金属离子的反应(四)水解产物的反应目前五页\总数五十二页\编于七点不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应目前六页\总数五十二页\编于七点盐酸利多卡因+HNO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋HNO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色目前七页\总数五十二页\编于七点盐酸普鲁卡因的鉴别试验[鉴别]（2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。(1)白色沉淀A为何物？(2)油状物B为何物？(3)蒸气C为何物？(4)白色沉淀D为何物？(5)试写出其鉴别过程反应式。目前八页\总数五十二页\编于七点目前九页\总数五十二页\编于七点盐酸利多卡因胺与对胺基苯甲酸酯类药物的区别目前十页\总数五十二页\编于七点在过氧化氢的存在下能被氧化成羟肟酸，再与铁配位目前十一页\总数五十二页\编于七点(五)制备衍生物测熔点(六)紫外特征吸收光谱(七)红外吸收光谱目前十二页\总数五十二页\编于七点目前十三页\总数五十二页\编于七点目前十四页\总数五十二页\编于七点一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？方法：HPLC法，外标法计算。第三节特殊杂质检查盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯甲酸＜0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸＜1.2%。目前十五页\总数五十二页\编于七点（一）亚硝酸钠滴定法第四节含量测定1.原理重氮化反应机制目前十六页\总数五十二页\编于七点K1比K2大300倍(1)酸的种类重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是HBr＞HCl＞H2SO4加入适量KBr（催化剂）加快反应速度2.

操作中的主要条件目前十七页\总数五十二页\编于七点(2)盐酸的用量理论上:芳胺∶盐酸＝1∶2mol

实际上:芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol原因：＊强酸性可加速反应。＊重氮盐在酸性下稳定。＊酸性下避免副反应发生。Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl目前十八页\总数五十二页\编于七点（３）反应速度与滴定时温度的关系室温条件下（10～30℃)滴定。

Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍。太高,(4)滴定速度快速滴定法（先快后慢）滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。目前十九页\总数五十二页\编于七点永停法电位法外指示剂法内指示剂法我国药典主要采用永停滴定法指示终点3.

指示终点的方法目前二十页\总数五十二页\编于七点永停法阳极:阴极：终点前：溶液检流计无过量

HNO2

有过量

HNO2无电流终点时：有电流（使指针偏离零

永停在某一位置）

目前二十一页\总数五十二页\编于七点何所谓永停滴定法

永停滴定法又称死停滴定法（dead-stoptitration）(死停终点法)，是把两个相同的铂电极（或者其他金属电极）插入滴定溶液中，在两个电极之间外加一小电压,观察滴定过程中通过两个电极间的电流突变，根据电流的变化情况确定滴定终点。目前二十二页\总数五十二页\编于七点它是氧化还原滴定和电位分析的完美结合。永停滴定法装置简单，准确度高，确定终点方法简便。永停滴定法的特点目前二十三页\总数五十二页\编于七点铂铂（10~200mV）铂铂目前二十四页\总数五十二页\编于七点永停滴定法的原理若溶液中同时存在某氧化还原对的氧化型及其对应的还原型物质，在此溶液中插入铂电极，按照Nernst方程式，铂电极将反映出I2/I-电对的电极电位。目前二十五页\总数五十二页\编于七点铂铂（10~200mV）I2I-铂铂目前二十六页\总数五十二页\编于七点像I2/I-这样的电对，于双铂电极构成电池，给一很小的外加电压时就能发生电解反应，称为可逆电对。若溶液的电对是S4O62-/S2O32-

,同样插入两支铂电极，同样给一很小的外加电压，但并没有电解反应发生，这种电对叫做不可逆电对。只有当两个铂电极之间的外加电压很大时，由于发生其他电极反应才发生电解。电对的分类目前二十七页\总数五十二页\编于七点1.不可逆滴定可逆2.可逆滴定不可逆3.不可逆滴定不可逆目前二十八页\总数五十二页\编于七点铂铂（10~15mV）铂铂

Na2S2O3

I2在等当点前溶液中存在I2及I-离子，有电流通过两极，等当点后溶液中只有S4O62-/S2O32-及I-，无电解反应发生，电流降到最低点并停滞不动。滴定过程中的电流变化如图所示。不可逆滴定可逆目前二十九页\总数五十二页\编于七点不可逆滴定可逆(1)、（2）发生电解，则有电流通过。电流的大小取决于浓度低的那个形态，当氧化型和还原型的浓度相等时，电流最大。目前三十页\总数五十二页\编于七点铂铂Na2S2O3铂铂I2在等当点前溶液中只有S4O62-/S2O32-不可逆电对,虽然有外加电压，电极上也不能发生电解反应。达到等当点并稍过量一点I2后，因溶液中存在I2/I-可逆电对的两者，电极上发生电解反应，有电流通过电极，电流计发生偏转，说明达到终点。过等当点后随着I2浓度的逐渐增加，电解点列也逐渐增大。滴定过程中的电流变化情况如图所示。（10~15mV）可逆滴定不可逆目前三十一页\总数五十二页\编于七点铂铂Fe2+铂铂继续加入Ge4+离子，Fe2+离子浓度逐渐下降；电流也逐渐下降；达到终点时电流降至最低点。加入过量的Ge4+离子时，由于溶液中共存有Ge4+和Ge3+这一可逆电对，电流又开始上升。Ge4+（10~15mV）不可逆滴定不可逆开始滴定前溶液中只有Fe2+离子，因无Fe3+离子存在，阴极上不可能有还原反应发生，所以无电解反应发生，无电流通过。当Ge4+离子不断滴入时，Fe3+离子不断增加，因Fe3+/Fe2+可逆，电流不断增加；当[Fe2+]=[Fe3+]时，电流达最大值；目前三十二页\总数五十二页\编于七点4.示例

盐酸普鲁卡因Ch.P（2010）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl目前三十三页\总数五十二页\编于七点（二）非水溶液滴定法

盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基[-N（C2H5）2]，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。目前三十四页\总数五十二页\编于七点(三）分光光度法注射用盐酸丁卡因在稀酸性溶液中，在310nm波长处有最大吸收，可用于定量。目前三十五页\总数五十二页\编于七点例：精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数为715计算百分含量。目前三十六页\总数五十二页\编于七点目前三十七页\总数五十二页\编于七点例：

取标示量为0.3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3.3660g，称出44.9mg，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15min，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测的吸光度为0.583，按C8H9NO2的吸收系数为715计算本片剂的标示量%。目前三十八页\总数五十二页\编于七点目前三十九页\总数五十二页\编于七点四、高效液相色谱法

盐酸利多卡因注射液第五节体内药物分析目前四十页\总数五十二页\编于七点练习与思考[A型题]1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.对氨基苯甲酸E.氨基酚2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.酮体E.苯甲酸目前四十一页\总数五十二页\编于七点4、下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因目前四十二页\总数五十二页\编于七点5、亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法目前四十三页\总数五十二页\编于七点6、ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C）A.自身指示终点法B.电位法指示终点C.永停滴定法D.氧化还原指示剂法E.酸碱指示剂法目前四十四页\总数五十二页\编于七点7、盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点目前四十五页\总数五十二页\编于七点8.在亚硝酸钠滴定法中，加入溴化钾的目的是（）。A.增加K＋的浓度，以加快反应速率B.形成NaBr以防止重氮盐分解C.使滴定终点的指示更明显D.利用生成的Br2的颜色指示终点E.能生成大量的NO＋，从而加快反应速率目前四十六页\总数五十二页\编于七点9.中国药典规定亚硝酸钠滴定法进行滴定的温度是（）。A.0～5℃

B.5～10℃

C.0～10℃

D.10～20℃

E.10～30℃目前四十七页\总数五十二页\编于七点10.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A.有关物质B.二苯酮C.盐酸D.醛E.酮体目前四十八页\总数五十二页\编于七点[B型题]A。硫酸铜反应B.氧化反应C.还原反应D.水解后重氮化-偶合反应E.重氮化-偶合反应1.盐酸利多卡因2.肾上腺素3.盐酸普鲁卡因4．对乙酰氨