浆细胞肿瘤专题知识专家讲座

浆细胞肿瘤浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第1页浆细胞肿瘤

浆细胞肿瘤为起源于B细胞免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生一组疾病。浆细胞肿瘤特征：产生单克隆免疫球蛋白（IgGADEM）或其多肽链亚单位（轻链Kλ重链rаμδε），而正常免疫球蛋白下降。浆细胞肿瘤包含：多发性骨髓瘤、孤立性骨浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明单克隆球蛋白血症。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第2页恶性浆细胞疾病临床分类

恶性浆细胞病

限局性弥漫性孤立性骨髓瘤*多发性骨髓瘤髓外浆细胞瘤浆细胞白血病

包含各种隐匿性骨髓瘤（Idolentmyeloma）(Alexanian1980)浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第3页产生单克隆免疫球蛋白其它病变肿瘤：B细胞肿瘤—淋巴瘤、慢淋，实体瘤—乳癌、结肠癌、前列腺癌。其它：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症。慢性炎症—胶元病、病毒感染、药品过敏等。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第4页骨髓瘤近十余年发展史（一）1984—1986首次汇报同基因骨髓移植治疗MM。1986—1996大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外周血移植治疗MM疗效。1996随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标准化疗，但无Meta-analysis。1998继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出必定结论。13号染色体缺失是骨髓移植及其它治疗一个坏预后原因。新研究发觉强松维持治疗可能延长缓解，一样α-IFN也显示延长缓解期效果。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第5页骨髓瘤近十余年发展史（二）1999Thalidomide显示对复发及难治病例抗肿瘤效果，小量异基因移植可产生毒性小移植物对骨髓瘤效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移植并不优于一次，长久追踪显示Aredia治疗二年是有效，骨放疗可有利于自体移植后完全缓解时间。新临床试验开始含Thalidomide长久有效阿霉素类似物，抗血管生成剂等。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第6页多发性骨髓瘤特点含盖了肿瘤治疗策略抗肿瘤治疗；延长生存期；提升生活质量；多学科协作内科、放疗科、中医科、骨科协作典范；实体瘤与血液肿瘤桥梁；主动抗肿瘤治疗与姑息治疗紧密结合；并发症处理是该病治疗关键疼痛；骨损伤；免疫功效低下；多脏器损伤处理；老年肿瘤临床。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第7页多发性骨髓瘤（MM）

定义全身播散疾病；浆细胞呈恶性克隆性增生：破坏骨髓功效致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤；浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第8页骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白：免疫功效低下、感染；高粘滞综合征；肾功效减退、淀粉样变；晚期致骨髓衰竭，浆细胞白血病，脏器转移；“M”蛋白量决定了肿瘤负荷。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第9页病因：不详遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、CmycHras癌基因激活相关。发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤10%。中、日等国发病率低有汇报为06/10万，欧美为2—9/10万老年及男性高发。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第10页发病机理细胞起源基因异常原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常13号染色体可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受体）突变激活IL-6和IGF-1促肿瘤生长浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第11页骨髓微环境*骨髓瘤细胞归巢*旁分泌因子、刺激瘤细胞生长*血管生成与浆细胞标识指数呈正相关骨溶解机理浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第12页临床表现：

浆细胞倍增时间为24—48小时，达109后减慢，可达2—6月，达3×1012进入晚期。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第13页骨髓瘤相对器官和组织损伤高血钙血清钙高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L肾损伤Cr>173mmol/L贫血Hb<正常2g%，或Hb<10g%骨损伤溶骨、骨质疏松、压缩骨折（X光片MRI）其它有症状高粘稠血症、淀粉样变、重复细胞感染（>2个/12月）浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第14页骨损伤并非瘤细胞直接侵润破骨细胞激活因子相关（Osteoclastactivatingfactor）包含IL-1、IL-6、TNF、LT*陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收（BRA）活性体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清骨吸收活性↑，伴IL-1及IL-6↑*侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞上清可促IL-6依赖杂交瘤细胞B6增殖，且被IL-6单抗抑制浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第15页骨损伤严重性笔者随访77例Ⅲ期MM患者全组5年生存率为39.8%，无骨破坏者为80%、骨破坏严重者为20.6%。其中位生存期骨损伤轻者为69月，骨损伤严重者为29月。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第16页骨痛骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。骨折：可自发发生也可活动后诱发。骨折压迫神经可能发生对称性神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。骨破坏好发部位：头颅→椎体→肋骨→骨盆→肢体浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第17页高血钙（一）临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情冷淡、抑郁、乏力、意识含糊或昏迷。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第18页纠正钙（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+实测量纠正钙（mg/dl）=血钙实测值+4-白蛋白一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则不论血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。高血钙（二）浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第19页高血钙（三）高钙—肾浓缩↓尿4000～6000ml→血容积下降→肾小管及小球滤过率下降→钠利尿→加重高血钙。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第20页软组织肿物15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成软组织浸润，常为MM之特征。部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。形态：单发或多发，1cm～10cm直径不等有压痛。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第21页感染287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组4倍。168例MM患者化疗诱发感染率：MP、VAD及M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。部位：呼吸道、消化系、泌尿系。败血症少见。G-,G+菌，真菌多见。其它为阴沟杆菌、肺炎克雷白菌、大肠艾稀菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第22页贫血贫血为骨髓瘤症状第2～3位。苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质量显著下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情绪、社交、生活乐趣）贫血原因：肾功效下降，骨髓受侵，红系受抑制，EPO水平↓，红系祖细胞对EPO反应迟钝。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第23页出血症状：

鼻衄、皮肤瘀斑，终末期继发浆白可致大量出血。出血原因为血小板低，异常“M”蛋白包裹血小板影响其功效。异常“M”蛋白聚集纤维蛋白元，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ以及凝血酶元造成凝血障碍；血粘度增加、血流不畅。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第24页肾损害含骨髓瘤肾、肾小管功效障碍，淀粉样变、高钙血症、高尿酸、造影剂引发。骨髓瘤肾（管型肾病）：肾小管管型形成与梗阻，造成肾衰。急性肾衰：数日内少尿（<400ml/d）或无尿（<100ml/d）。BUN和Cr进行性高，酸中毒，高钾血症，低钠血症。不表现少尿无尿者预后好。

浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第25页慢性肾衰：按肾功效损害程度分四期代偿期：Ccr>50%,Cr<1.5mg/dl(133ummol/L)氮质血症期：Ccr在20%～50%之间尿毒症早期：Ccr在10%～20%之间，SCr2.5～5mg/dl肾衰终末期：Ccr<10%,Scr>5mg/dl浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第26页淀粉样变、轻链沉积病与重链沉积病：表现为肾病综合征、大量蛋白尿（>3.5g/24h）、高度浮肿，低白蛋白血症和高脂血症。造影剂在脱水时与轻链结合引发肾小管梗阻致急性肾衰。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第27页其它：肾侵犯少见；高尿酸可引发或加重原有肾损害；少数为膜殖增值性肾炎、间质性肾炎，需有赖于肾穿刺活检诊疗。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第28页肾小管功效障碍：范可尼综合症：低磷、骨质疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未经别嘌呤醇治疗低尿酸血症。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第29页高粘滞综合症眼底可见视网膜静脉呈袋状，可渗血和出血。头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、肾功效不全、严重可影响大脑功效而昏迷。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第30页淀粉样变

MM患者6%～15%伴免疫球蛋白轻链起源淀粉样沉淀物AL(Amyloiddepositsofimmunoglobulinlightchainoriginatedproteins)它是一个非分枝纤维，直径70～90A,含β折叠性层状结构特殊蛋白质。经刚果红染色和偏光显微镜检验呈特征性苹果绿双折光物质。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第31页该物质为存在巨噬细胞——单核细胞内B-J蛋白经溶酶体内蛋白裂解酶作用而形成。蛋白经过毛细血管壁时，部分沉淀于管壁部分，部分弥漫到组织间隙，造成组织局部增生、肥大、萎缩，引发组织损伤和功效障碍。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第32页表现心脏：心大壁厚，功效障碍；肾脏：肾病综合症；呼吸系：单个结节，症状轻可手术，弥漫性严重肺泡毛细血管阻塞，粘膜下淀粉样物质沉积致呼吸困难，气喘，而X线无异常；消化系：巨舌、齿龈厚、食管肿胀、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹泻、便秘、肝肿大；神经系：感觉障碍，肢体运动障碍，痛温感障碍，神经痛，肌萎缩，CSF可见蛋白、IgG，神经元损伤；皮肤：浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第33页多发性骨髓瘤脏器侵润已汇报有甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、肝、皮肤、睾丸、中枢神经系统。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第34页骨髓瘤终末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明发烧、髓外浆细胞瘤。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第35页试验室检验(一)1.免疫球蛋白测定临床意义：正常免疫球蛋白成份轻链过剩：重链:轻链合成速度：分别为18分和10分，κ:λ：2:1，过剩轻链分泌到细胞外，10%肾小管分解，80%巨噬细胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人5~10µg/ml）浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第36页骨髓瘤Ig特点：Ig均一，同型，同亚型，同基因组快速合成Ig，重链，轻链分别需2.5分和1分κ:λ比值>或<2:1正常免疫球蛋白抑制浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第37页2.免疫球蛋白测定方法：双环双扩散技术：发觉单克隆IgIg定量：区带电泳：测定各种蛋白组分免疫电泳：判定抗原免疫固定：判定低浓度M蛋白免疫球蛋白定量：EIA或RIA法尿轻链：加热，ELISA浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第38页试验室检验(二)血象：全血下降或轻度异常、红细胞本身凝集—血沉快、红细胞缗钱状。塗片找浆细胞。骨髓：增生为主、瘤细胞灶性分布、形态、病理、流式细胞分析。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第39页试验室检验(三)其它：β2微球蛋白、C—反应蛋白、胆固醇、IL-1、IL-6、尿、钙、骨钙素、吡啶酚、脱氧吡啶酚、EPO。X线：头颅侧位、脊柱正侧位、胸片、骨盆。同位素、骨扫描。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第40页浆细胞肿瘤诊疗评定病史、体检血常规分类、血小板、血涂片肌酐、尿素氮、电解质血钙、白蛋白免疫球蛋白测定血清蛋白电泳、免疫固定、单克隆蛋白测定二十四小时尿、电泳、免疫固定、轻链测定骨检验：脊柱、骨盆、头颅、肱骨、股骨BM针吸活检：细胞学、免疫学、浆细胞标识指数Β2m：C反应蛋白、LDH浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第41页诊疗与判别诊疗

国内诊疗标准：*血清有大量“M”蛋白：IgG>25g/L、IgA>10g/L、IgD>2g/L、IgE2g/L、IgM>10g/L或尿轻链>0.2g/24h。*骨髓中浆细胞增多>15%或组织活检有浆细胞证据。*无其它原因溶骨损害或广泛骨质疏松。含有上述三条中任何二顶可诊疗。只有2、3二项属非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可诊疗。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第42页Durie和Salmon诊疗标准：

主要指标：Ⅰ活检证实浆细胞瘤ⅡBm中浆细胞>30%ⅢIgG>3.5g/dL,IgA>2.0/dl尿轻链>1.0/24h次要指标：aBm中浆细胞10--30%bM蛋白低于主要指标c溶骨损害d正常IgM<50mg/dLIgA<100mg/dIgG<600mg/dl浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第43页具备以下改变之一可确诊：Ⅰ+bⅠ+cⅠ+dⅡ+bⅡ+cⅡ+dⅢ+aⅢ+cⅢ+da+b+ca+b+d浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第44页多发性骨髓瘤分期(一)

Ⅰ期Ⅲ期Hb>100g/LHb<85g/LCa+≤12mg/dLCa+>12mg/dLX线：正常或孤立病损X线：进行性溶骨IgG<50g/LIgA<30g/LIgG>70g/LIgA>50g/L轻链<4g/24h轻链>12g/24h浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第45页多发性骨髓瘤分期(二)Ⅱ期：介于Ⅰ及Ⅲ期之间：亚期：A正常肾功效Cr<2mg/dL(<176.8μmol/L)BUN<11.71mmol/LB异常肾功效Cr>2mg/dL(>176.8μmol/L)BUN≥10.71mmol.浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第46页多发性骨髓瘤分类分类特征处理意义未明单克隆球蛋白病Monoclonalgamma-Pathyofundetermin-Atedsignificance(MGUS)M蛋白<3g/dBm浆细胞<10%无贫血、肾衰、高血钙及溶骨l观察浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第47页多发性骨髓瘤分类分类特征处理冒烟型骨髓瘤SmolderingMM(SMM)血清M>3g/dl和/或Bm浆细胞10%无贫血、肾衰、高钙、溶骨观察惰性骨髓瘤(IMM)IgG<7g/dl,IgA<5g/dl,<3个，无症状三月复查随诊症状型MM见MM诊疗马上治疗浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第48页分型：分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链。非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不产生型、约占有1%。冒烟型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白>30g/L.Bm中浆细胞>10%，无贫血、肾功效正常、血钙正常、骨病变无临床表现。尿中可有少许“M”蛋白，Ig常降低，Bm可有成堆浆细胞，但浆细胞标识指数低，可发展成MM。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第49页浆细胞白血病：外周血浆细胞>20%。计数>2×109/L原发∶继发=6∶4。（原发者年轻、肝脾淋巴结肿大，血小板增多，骨病变少见。“M”低，细胞遗传学异常多见。继发者占骨髓瘤经末期1-2%。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第50页骨硬化型骨髓瘤（Osteorcleroticmgeloma）(Poems综合征)：多发性神经病变、器官肿大、肝多肿大、运动障碍慢性炎性脱髓鞘性多发神经病变、视神经乳头水肿多、颅神经普通正常。植物神经正常、皮肤色素从容、男性乳房肿大、睾丸萎缩、杵状指趾、足水肿。偶见胸腹水、骨髓中浆细胞<5%，少见高血钙及肾功效不全、IgA及入链多见，多因为病变骨病理而诊疗。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第51页判别诊疗：转移癌甲亢原发性巨球蛋白血症反应性浆细胞增多症髓外浆细胞瘤孤立性骨浆细胞瘤浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第52页治疗(一)治疗标准：对进展期疾病进行治疗综合治疗：强调并发症处理病期晚姑息治疗维持治疗态度：因人而异浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第53页治疗(二)并发症状治疗：

骨疼：化疗；双磷酸盐类药品—骨膦、博宁、阿克达；三阶梯止痛；局部放疗；骨科处理；

贫血及出血：EPO；雄激素；新鲜血。

感染：早期发觉感染源、抗菌素足量、静脉、广谱浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第54页帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察88个中心，377例Ⅲ期多发性骨髓瘤随机对照研究观察帕米磷酸二钠治疗骨髓瘤患者骨破坏疗效二组化疗方案相同，研究组用Aredia90mg静点，四面重复，共21周期。观察指标：病理骨折，骨手术或放疗，脊髓压迫伴脊柱压缩骨折，高血钙。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第55页帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察结果：

骨事件发生率病理骨折骨照射12周28%11%16%21周38%16%19%12周44%22%29%21周51%27%32%治疗组对照组P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.003浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第56页治疗(三)并发症状治疗：

高钙血症：高钙血症诊疗时注意①症状比绝对钙水平主要;②测纠正钙;③注意容量状态及肾功效；④除外其它原因;纠正脱水、盐水为主、抗肿瘤治疗。药品治疗——利尿、皮质激素、降钙素、双磷酸盐

肾功效不全：去诱因化疗纠肾衰

高尿酸血症：补液、碱化尿液、别嘌呤醇

高粘滞血症：化疗、血浆置换800-1200ml/1-2日浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第57页化疗（一）

单药：CTX400mgIVd1-d4→50-100mgP.OCTX1.2-1.6gIV1/3WMelphalan8-10mg/天5-7天→2mg/天8-12mg/dd1-d41/4W浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第58页化疗（二）

联合化疗M2.melphalan6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg）BUNU62.5mgIVbyd-pd1CTX600-800mgIV冲d1Prednisone60-100mgP.Od1-d21每七天递减VCR1-2mgIVd2135天一疗程。MP：M：6mg/m2d1-d4P：60mg/m2d1-d4浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第59页化疗（三）联合化疗Vmcp-VBAP.二方案交替使用。每方案用三周期。

VCR1mgIVd1VCR1mgIVd1Melphoalen5.5mg/m2pod1-d4ADM30mg/m2IVd1CTX11Omg/m2pod1-d4BCUN30mg/m2IV点d1Prednisone60mg/m2pod1-d4Prednisone60mg/m2pod1-d4浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第60页DVd方案

(脂质体阿霉素Pegylatedliposomadoxorubicin.Doxil/caelye)

Doxil40mgI.Vd1VCR1.4mg/m2(不超出2mg)I.Vd1Dexamethasone40mgp.od1-d4浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第61页DVd与VAd治疗初治MM患者多中心随机研究

DVdVAd例数175198OR44%39%疗后移植36%34%成功移植93%93%30/40粒缺8%23%手足综合征25%1%脱发20%44%ASCO浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第62页化疗（四）难治性骨髓瘤：*VADVCR0.4mg/dIV点d1-d4ADM9mg/M2IV点d1-d4DF40mg/m2P.O.d1-d4.D9-d11.D17-d20*VAD+Verapamil.Verapanil5mg先冲，后每点滴中加15mg。*CTX6O0mg/m2IVd1-d4.1/4W*Toniposide.DF.CTXVM2630mg/m2IV点d1-d2或d1-d3CTX2Oomg/m2IVd1-d7或d1.3.5.7DF40mgIVd1-d7*甲基强地松龙2.0/次3次/周4-6周浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第63页附1难治性骨髓瘤

原发耐药：1.尽管治疗仍进展。2.开始稳定但总不能到达客观反应，最终进展。继发耐药或复发：开始有反应，继之复发或停药复发。难治性骨髓瘤治疗方案：VAD方案:VCR0.4mg/d静点d1---d4(Barlogie1984)ADM9mg/m2.d.静点d1---d4

DXM40mgp.o.d1-d41/28--35dd9--12,d17--20,初治有效率82%，难治性为53%，复发者43%。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第64页DVd+Thalidomide治疗MMRosponses%初诊者（45例）%复发（45人）CR+NCR4647SD或mR8489浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第65页DVd+Thalidomide治疗MM加上Thalidomide后Rajkumar汇报深静脉血栓发生率为12%（6/50）Weber则汇报为25%（6/24）含一例肺栓塞致死（尽管已用小剂量Wafarin。以后有些人汇报16例用小剂量华法林未发生血栓缺乏循证资料浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第66页附2

NCI发展了VAD为CEVADCTX1000mg/m2I.V.d6Etoposide50mg/m2.d1CI.V.d1--d4VCR0.4mg/dCI.V.d1--d4ADM9mg/m2/d.d1--d4DXM40mgp.o.d1--d4

其它：大剂量DXM.Methyprednosolone.CTX200mg隔日等。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第67页附3VCD方案:Vm2630mg/m2d1--d3本组1997CTX200mg/m2d1,d3,d5,DXM10--20mg/dd1--d71/2825例：RR76%（难治与复发性）M2变异(FinnishLaukemiaGroup)VCR0.03mg/kgI.V.d1CTX10mg/kgI.V.d1Lomustine40mgp.o.d11/35Melphalan0.25mg/kgp.o.d1--d4

Methglprednisolone0.8mg/kgp.o.d1--d7

80例难治性MM，停药复发者反应率为92%，维持治疗中复发者为34%。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第68页附4烷化剂治疗MM中数生存期时间作者方案例数自诊疗起中数生存（月）1943—52Feinleib2383.51960Osgood6007.11964KorstCTX2mg/kg/day165321968Alexanianmelphalan1mg/kg×41/6w82341980MRCmelphalan1mg/kg/g×71/3w+predCTX600mg/mgI.V.1/3w174261977CaseM248~481979BergsageLMCBP83311981SalmonVmcp--VBAP(VCAP)d5235--38浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第69页联合化疗与MP方案比较优劣

多发性骨髓瘤患者6633例，来自27个随机试验比较

CCT与MP之优劣：结论*反应率CCT60.0%Mp53.2%(p<0.0001)*死亡率CCT组降低1.5%死亡率（p=0.6）*二组方案不一样但从剂量强度比较未显示优劣*未能证实高危病人能从CCT中受益

浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第70页最初MM诱导方案大剂量Dex优点：门诊使用简单，有效缺点：皮质素作用Thalidomide-Dex

优点：①门诊用药，Dex可减量②可能比Dex反应率高③做为移植前诱导安全（早期汇报）缺点：①抗凝问题②其它相关并发症、便秘、嗜睡、末梢神经病变肾静脉血栓浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第71页VADorDVd优点：1.可门诊使用尤其DVd2.比MP作用快，尤其需要快速降低负荷时3.移植前诱导方法安全缺点：1.脂质体Adm诱导心毒性低，但心功差者仍需防止2.生存期不优于MP浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第72页Mp优点：门诊方便使用缺点：1.损伤干细胞，有自体移植者不用2.干细胞损伤，增加了骨髓抑制和续发白血病之可能3.比VAD作用慢浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第73页干扰素治疗多发性骨髓瘤疗效IFNа-2b:单药2mu/dORR14-36%IFNа-2b诱导治疗1400例随机分二组：IFNа2b+化疗组比单一化疗组无病存活延长4.5月，总生存期延长5.8月1518例随机分二组：A:IFN+化疗组B：化疗组反应率A：58.8%B：49.3%无病进展A22月.B18月.总生存：A37月.B31月.IFNа-2b维持治疗923例随机分二组：A：IFNа2b.B：对照.无病进展期：A：19月.B：12月.整体生存期：A：40月.B：34月.浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第74页干扰素治疗：疗程3～6月

高危、耐药者合并使用，有条件可常规合并化疗用。

有复发倾向者化疗间歇期使用，适长平台期（PlateauPhase）。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第75页大剂量化疗与自体造血干细胞移植法国200例初治骨髓瘤患者，年纪<65岁，随机对照试验方案缓解率5年生存率5年无病生存HDT/Auto-BMT81%52%12%HDT57%28%10%自体骨髓移植+化疗优于单一大剂量化疗难治性向初治过渡浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第76页异基因BMT与自体造血干细胞之比较欧洲血及骨髓移植组：多中心前瞻随机匹配临床试验例数方案中位年纪中位生存期移植死亡率（岁）（月）（%）189Allo-BMT431841189ASCT493413ASCT适于化疗有效者、IgG、病期Ⅱ、>46岁Allo-BMT：不存在肿瘤细胞污染；有移植物抗骨髓瘤效应。但MM患者年纪大，供者<10%；治疗相关死亡率达20~50%浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第77页当前动态不去除骨髓移植（non-myeloablativetrasplant）：足够免疫抑制确保供体植入，继之是移植物抗肿瘤效应。单次或二次移植之比较：意、德、法、芬兰。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第78页Thalidomide（酞胺哌啶酮，反应仃）治疗多发性骨髓瘤药品开发：

20世纪50年代上市镇静药，因致畸毒性停用。

1994年发觉致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽血管生成。

Ⅱ期临床12例激素耐药前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用药后显著消退，外周血病毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11300-350mg/m2+反应仃400mg/d×3程10例有效CR2PR2。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第79页机理：经过自由基介导DNA氧化损伤直接抑制MM细胞。调整细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘附分子）等抑制肿瘤细胞生长。下调IL-6、IL-1β、TNFа、IL-10、Gm-CSF等抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子活性，抑制新生血管生成。调整免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强CD8+T细胞，NK细胞活性。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第80页使用方法Thalidomide200mgqN×4W评价，有效、稳定、继服，进展加量200mg/周，第8周再评价，有效继服或减到最小副作用量观察，稳定继服，进展加服地塞米松或停药。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第81页疗效作者病期剂量例数反应率Weber惰性MM200-600mg/d26例35%Rajkumar惰性MM200-800mg/d16例38%Barlogie进展期200-800mg/d169例14%（CR+PR）36%M蛋白↓25%以上Rajkumar干细胞移植200-800mg/d84例32%失败者浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第82页不良反应：

镇静、嗜睡、皮疹、脱屑、皮肤干燥、瘙痒、末梢神经炎、便秘、乏力、口干、头痛、头昏、直立性低血压、震颤、心率迟缓、甲低、深静脉血栓、皮肤坏死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月经不规律等。浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第83页蛋白酶体抑制物（Velcode,

ps-341,Bortezomib)作用：直接抑制MM细胞诱发耐药MM细胞凋亡克服IL-6对MM细胞保护降低MM细胞和骨髓基质细胞粘附加强地塞米松抗肿瘤作用提升抗肿瘤药品（5FuTaxol,Dop,ADM,CPT-11)效果浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第84页蛋白酶体抑制物（Proteosomeinhibitor,ps-341,Bortezomib)使用方法PS-341.3mg/m2静脉d1,d4,d8,d11每3周重复不良反应：恶心、疲劳、腹泻、周围神经病变，血小板降低浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第85页PS-341与DEX治疗复发性骨髓瘤Ⅲ期

随机研究ASCO.A.Bortezomib（327例）1.3mg/m2I.Vd1,4,8,111/3w×8Cyc→1.3mg/m2I.Vd1,8,15,22，

1/5w×3CycB.Dxm（330例）40mgpod1-4,9-12,17-201/5w×4Cyc→40mgpo,d1-4/28天×3Cyc浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第86页PS-341与DEX治疗复发性骨髓瘤Ⅲ期

随机研究ASCO.A组B组TTP5.7月3.6月死亡13例24例感染发病率6.7%10.6%浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第87页砷剂：As2O3美国FDA已同意As2O3治疗APL同时对MM、淋巴瘤、肝癌等实体瘤做Ⅱ期临床作用：*As2O3诱导骨髓瘤细胞凋亡*作用于骨髓瘤微环境，抑制由MM细胞黏附所诱导IL-6和VEGF分泌，阻断MM细胞黏附于BMSLs后增值作用浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第88页砷剂：As2O3使用方法：As2O30.15mg/kg.d.静脉输注连续2小时治疗30~60天观察疗效现于临床观察中不良反应：白细胞下降、高白细胞血症、胃肠不适、疲劳、高血糖、神经病变、QT延长、肝损伤浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第89页多发性骨髓瘤预后不良原因β2m↑高令原浆细胞形态浆细胞标识指数↑浆细胞内RNA↓临床并贫血血小板下降血钙高白蛋白低LDH↑IL-6↑胸苷激酶↑亚二倍体细胞多对治疗反应快原发耐药浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第90页SWOG分期系统分期标准中数生存（一月）一年死亡%长久无事件%Ⅰβ2m<2.5mg/L55824ⅡΒ2m≥2.5mg/L<3.5mg/L401315ⅢΒ2m≥5.5mg/LAlb>30g/L242711ⅣΒ2m≥5.5mg/LAlb<30g/L16404浆细胞肿瘤专题知识专家讲座第91页多发性骨髓瘤疗效评定指标及标准（国内）<附>多发性骨髓瘤疗效判定指标及标准（国内）判定指标