物理药剂学-第10章课件

第十章药物与介质、辅料的相互作用pH对药物的影响阴、阳离子药物间的相互作用药物的螯合作用药物的络合作用药物与环糊精类衍生物的包合作用药物与蛋白质的结合作用药物与天然辅料相互作用学习要求1、掌握配伍时pH值对药物性质的影响；体内pH值对药物吸收的影响，以及非解离型药物质量分数的计算；阴、阳离子药物、辅料间相互作用的现象以及影响因素。2、掌握配位化合物、络合物、螯合物的定义及相互关系；药物金属螯合物结构的特征与类型；药物金属螯合物的稳定常数；影响螯合物稳定的因素及影响规律。熟悉药物金属螯合物的应用。学习要求3、掌握药物分子络合物的种类及形成分子络合物的作用力；传荷络合物的定义、组成、常见类型；电子受体与电子供体的定义与种类；氢键络合物的组成及其对药物作用的影响；络合反应的稳定常数。熟悉络合物在制剂中的应用。4、掌握包合物的定义，包合作用的性质，包合物的组成，包合作用力；常见的包合材料的种类，环糊精及其衍生物的结构特征，环糊精包合物的稳定常数；环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用。熟悉环糊精包合作用的特点；包合作用增加难溶性药物溶解度的特点。了解包合物的类型。辅料药物介质单一药物复方药物体外介质体内介质天然合成药物间相互作用药物与介质间相互作用药物与辅料间相互作用§1药物受pH变化的影响配伍时pH值对药物性质的影响体内pH值对药物吸收的影响一、配伍时pH值对药物性质的影响介质pH值制剂质量不合格、副作用刺激性有效性稳定性溶解度副作用药效↓降解沉淀二、体内pH值对药物吸收的影响药物吸收产生药效重吸收降低排泄解离型未解离型§2阴、阳离子药物、辅料间的相互作用eg.1色氨酸钠与tetradecyl

dimethylammoniumbromide的配伍禁忌和相容范围研究。eg.2邻氯青霉素钠与氯丙嗪、磷酸可待因、麻黄碱等混合产生沉淀，5h后抗菌效力降低20%，5d后降低99%。eg.3Irvin等研究认为：离子对的形成使电荷消失成为中性物质，药物的物理性质改变，亲脂性增强，形成离子对可促进带电药物的吸收。§3药物的螯合作用药物金属螯合物结构的特征与类型药物金属螯合物的稳定常数影响螯合物稳定的因素药物金属螯合物的应用配位化合物（coordinationcompound）：简称配合物，也叫错合物、络合物，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子）和围绕它称为配位体（简称配体）的分子或离子，完全或部分由配位键结合形成。螯合物（chelate）：是配合物的一种。由具有一个或多个多齿配位体提供多对电子对与同一中心体（金属离子）通过形成螯合环的化学反应—螯合作用而得到的具有环状结构的配合物。一、药物金属螯合物的结构特征与类型药物金属螯合物的结构特征螯合剂的结构类型药物金属螯合物的结构特征分子中都含有几个环，以五元环、六元环最稳定。中心原子以过渡元素为主，它们含有未充满的轨道，能容纳配体供给的电子对。具有配合物的一般共性外，还有一些其他的特殊性质，如特殊的颜色、难溶于水、易溶于有机溶剂、通常比简单配合物稳定等。许多金属离子生成螯合物后，使其性质上的差异更显著，因而使螯合物在金属元素的分析、分离、提取等方面等到广泛应用。螯合剂的结构类型（按配位原子的种类）氮氧氮和氧硫有机胺类：乙二胺丙二胺多乙烯胺含氮杂环：吡啶、喹啉类衍生物多元酸多元醇羟基羧酸氨基酸邻氨基酚8-羟基喹啉偶氮类—S—S——S—O——S—N—二、药物金属螯合物的稳定常数金属离子M与单齿配体A反应生成非螯合的配合物：M+nAMAn

金属离子M与二齿配体DA反应生成螯合的配合物：M+n/2（DA）M（DA）n/2

三、影响螯合物稳定的因素螯环大小和数量螯环的大小与螯合剂的结构直接相关。五元或六元螯环稳定。螯环数目越多，螯合物越稳定。叶绿素、血红素金属离子的结构离子的电场强度大，形成的螯合物稳定。金属离子的极化作用对螯合物的稳定性也有较显著的影响。空间位阻效应配位原子附近最好不存在空间位置上阻碍与中心离子配位的其他基团。四、药物金属螯合物的应用解毒剂：生成可溶性金属螯合物由肾排出。细菌和霉菌的抗菌剂：8-羟基喹啉与Fe3+形成的螯合物抗结核作用：对氨基水杨酸的金属配合物与螯合物药物金属螯合物延缓或阻止金属离子对药物的催化降解和变色。减慢或降低药物吸收造成配伍禁忌，导致药效下降或变色。药物分子络合物主要靠分子间力、氢键及电荷转移等分子间的相互作用而形成。种类：传荷络合物氢键络合物特点：键能较小，属于弱键型的络合物一、药物传荷络合物的形成与类型传荷络合物（chargetransfercomplex,CTC）：在电荷转移体系中，电性差别较大的两个分子间，多电子的分子向缺电子的分子转移电子（或迁移负电荷），这两个分子之间产生电荷迁移力，因而结合成分子络合物，称~。络合物形成时有电子供体和电子受体。传荷络合物的类型醌氢醌型络合物：卡他林苦味酸型络合物卤素分子型络合物：PVP-I2

三类常见的杂环化合物的传荷络合物吩噻嗪类络合物：如氯丙嗪型络合物咯嗪类络合物：如核黄素型络合物黄嘌呤类络合物：如咖啡因型络合物二、药物氢键络合物氢键是分子中原子或基团间相互作用的一种特殊的分子间力，具有方向性与饱和性。在药物与辅料，机体、组织等作用中普遍存在。络合物形成时有质子供体和质子受体。二、药物氢键络合物生物体系中的氢键络合物：蛋白质三维结构维持稳定的作用力。氢键络合物与药物作用：增强药效增加药物与受体络合物的稳定性：局麻药稳定性随生成氢键的数目增多而增大。三、络合反应的稳定常数药物分子A与络合剂B反应生成络合物：mA+nB

AmBnC0

a

b0Ct

a-mx

b-nx

xKm:n四、络合物在制剂中的应用增加药物的稳定性：少量咖啡因↑苯佐卡因在水溶液中的稳定性。（传荷）吡唑酮类物质抑制核黄素光照分解。（传荷与氢键）菸酰胺、咖啡因、吡多辛等可防止氯丙嗪的光照分解。（传荷）络合物在制剂中的应用改变药物的溶解度：加入络作剂，生成可溶性络合物，可增大药物的溶解度。加入络合剂，生成难溶性或不溶性络合物。助溶生成可溶性络合物生成难溶性或不溶性络合物§5药物与环糊精类衍生物的包合作用药物与环糊精及其衍生物的包合作用环糊精及其衍生物包合作用在药物制剂方面的应用一、药物与环糊精及其衍生物的包合作用包合物概述包合材料包合作用的稳定常数包合作用提高药物稳定性的判断包合作用的特点包合作用增加难溶性药物溶解度的特点包合物概述包合物（Inclusioncompound）：一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内所形成的具有独特形式的复合物。包合作用的性质：不以化学键结合为特征，包合过程是物理过程，不是化学过程，属于一种非键型络合物。包合物的组成：主分子(hostmolecule)：具有包合作用的外层分子称~。客分子(guestmolecule或enclosedmolecule)：被包合到主分子空间中的小分子物质，称~。包合作用力：范德华力氢键疏水键电荷迁移力包合物的类型（按主分子形成空穴的几何形状分类）管状包合物层状包合物笼状包合物包合材料—环糊精（Cyclodextrin,CD）常见的环糊精：α-CD(6Glu)、β-CD

(7Glu)、γ-CD(8Glu)本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。淀粉酶解环合环状低聚糖化合物6-12个D-Gluα-1,4糖苷键CD水溶性非还原性白色结晶性粉末手性疏水管腔亲水性表面分子构型较特殊：上窄下宽中空的环筒状伯羟基(6-OH)→环筒窄边处仲羟基(2-、3-OH)→宽边处环筒外面(孔穴开口处)→亲水性表面环筒内部→具有一定尺寸的手性疏水管腔可依据空腔大小进行分子识别项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D(H2O)+150.5°+162.5°+177.4°溶解度(g/L,25℃)14518.5232结晶性状(水)针状棱柱状棱柱状各种环糊精的一般性质

包合材料—环糊精衍生物甲基羟丙基羟乙基乙基+β-CD羟基烷基化β-CD衍生物β-CD7个伯-OH、14个仲-OH分子内/间氢键水分子的水化水溶性↓理化性质(水溶性)显著改变(↓↑)糖基羟基羟烷基化分枝化包合作用的稳定常数药物分子D与包合材料CD反应生成包合物：D+CD

D∙CDKcKc越大，包合效率越高，形成的包合物越稳定。包合作用提高药物稳定性的判断药物分子D与包合材料CD反应生成包合物：D+CD

D∙CDKck0kcP(降解产物)P(降解产物)Kc越大，形成的包合物越稳定，形成的包合物越多。k0/kc越大，CD对药物稳定作用越强。包合作用的特点包合物的稳定性与环糊精-药物分子间的几何排列适应状况有关。药物与包合材料之间的相互作用常为多种作用力的协同作用。水分子对包合作用和包合物结晶的稳定性有重要意义。疏水性药物易被包合；非解离型药物易被包合。自身缔合的药物分子先发生解离再以单分子被包合。包合作用的特点包合物的组成摩尔比多为1:1（D:CD），但对于体积大的药物分子情况比较复杂，会大于1:1。固体包合物很少受外界影响；溶液中包合物存在包合平衡，所加入的其他药物分子、附加剂或有机溶剂，可对目标药物的包合产生竞争作用。CD的孔穴结构具手性，对光学活性体显示立体选择性的包合作用，可用于手性拆分。包合作用增加溶解度的特点当与亲水性CD及其衍生物形成包合物时，药物在水中溶解度越低，药物包合物的溶解度增加越多。对甲基化β-CD、γ-CD衍生物来说，甲基化程度越低，对药物增溶作用越强。对离子型CD衍生物来说，由于荷电基团通过空间架桥远离CD分子空腔，此种CD衍生物对药物的增溶作用较强。且带相反电荷的药物分子增溶作用加强，带同种电荷的药物分子增溶作用降低。包合作用增加溶解度的特点可离子化的药物分子与CD形成包合物的稳定性与药物状态有关，以分子形式形成的包合物比以离子形式形成的包合物稳定。CD衍生物对离子型药物的增溶作用受pH影响。加入聚合物PVP等可提高药物-CD包合物的稳定常数和增溶作用；加入羟基酸可提高CD对药物增溶作用。溶解度增大(前列腺素E2→注射用粉末)稳定性提高，刺激性与毒副作用降低(维A酸-β环糊精包合物)液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发(陈皮挥发油)降低药物毒副作用（氯丙嗪溶血反应↓）二、环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用掩盖药物的不良气味或味道(盐酸雷尼替丁)调节释放速率(硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物片→缓释)提高生物利用度(诺氟沙星β环糊精包合物胶囊)二、环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用§6药物与蛋白质的结合作用药物与蛋白质的结合药物与蛋白质结合过程药物与蛋白质结合对药物作用的影响一、药物与蛋白质的结合游离药物蛋白质药物蛋白结合物产生药效无药效白蛋白二、药物与蛋白质结合过程—蛋白结合作用的平衡常数药物分子D与包合材料CD反应生成包合物：D+Pr

D∙PrKPKP越大，蛋白结合率越高。影响药物吸收影响药物药理作用、药效作用影响药物转运三、药物与蛋白质结合对药物作用的影响§7药物与天然辅料的相互作用药物与磷脂的相互作用药物与明胶的相互作用药物与甲壳质的相互作用思考题1、简述配伍时pH值对药物性质的影响。2、简述体内pH值对药物吸收的影响。3、如何计算弱酸、弱碱性药物的非解离型药物质量分数？4、阴、阳离子药物、辅料间相互作用有哪些现象，其影响因素主要有哪些？5、请简述