分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗

WHO2000年全球新诊断癌症1000万人发展中国家530万人发达国家470万人

预计2020年全球癌症生存者3000万人全球年新发病率1530万人发展中国家占930万人（61％）全球年死亡患者980万人发展中国家占670万人（68％）目前一页\总数九十四页\编于三点细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein目前二页\总数九十四页\编于三点分子靶点药物与实体瘤(已上市)靶点药物AngiogenesisEndostatin（2006NSCLCCHN）Bevacizumab（2004CRC）EGFR/HER2Gefitinib（2003NSCLC）Erlotinib（2004NSCLC

）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(2004CRC06SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF

Sorafenib(2005RCC)EGFR/VEGFR/RET

Vandetanib

（2006MTC）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(2006RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(2002NHL)Baxxar(2003)目前三页\总数九十四页\编于三点

肿瘤分子靶向治疗策略

癌基因、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶

DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子

DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点目前四页\总数九十四页\编于三点肿瘤分子靶向治疗策略设计理想的靶向抗肿瘤药物

*与靶分子高特异结合；

*高亲合力；

*分子量小易在瘤组织内通透；

*稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;

*与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。目前五页\总数九十四页\编于三点分子靶向治疗药物分类按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等目前六页\总数九十四页\编于三点肿瘤分子靶向治疗面临的挑战

如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？

肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimericantibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。

目前七页\总数九十四页\编于三点小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。目前八页\总数九十四页\编于三点伊马替尼治疗GIST的作用机制PPPPATP表达伊马替尼激酶区伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.目前九页\总数九十四页\编于三点Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子14(0.3%)目前十页\总数九十四页\编于三点确认的客观缓解率伊马替尼治疗GIST：

随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate处方信息)676634(Blankeetal)格列卫®(伊马替尼)处方信息Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.2002;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位随访时间(月)目前十一页\总数九十四页\编于三点GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR为87%（2）KIT外显子9突变患者：受益率>70%，其中PR48%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人

（4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR>40%ASCO2005目前十二页\总数九十四页\编于三点基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变时，800mg更有效ASCO2005目前十三页\总数九十四页\编于三点基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007目前十四页\总数九十四页\编于三点目前十五页\总数九十四页\编于三点目前十六页\总数九十四页\编于三点Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌

IDEAL1既往接受1个含铂方案化疗的局部晚期NSCLC

（n＝209）IDEAL2既往接21个以上含铂和泰索帝方案化疗的局部晚期NSCLC

（n＝209）

随机Iressa250mg/每天Iressa500mg/每天

ResponserateSafetyprofile直至疾病进展或不能耐受的毒性目前十七页\总数九十四页\编于三点IDEAL:tumourresponserateZD1839

250mg/dayZD1839

500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponse目前十八页\总数九十四页\编于三点Iressa获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%

Woman24%16%19%Adeno14%12%13%

Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%

目前十九页\总数九十四页\编于三点EGFR的突变可预测对Iressa的疗效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,2004SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib目前二十页\总数九十四页\编于三点Erlotinib单药二线治疗NSCLC(NCICCTG)试验N=731IIIB/IV期，PS0-3，既往1-3个方案中位年龄

61yM64%PS0-167%2个方案50%含铂93%，泰素

37%中心、分期、PS、对化疗反应、化疗方案数、含铂---分层主要终点：OS

次要：PFS、RR、QOL、毒性Shepherd,etalPASCO2004;A7022安慰剂组Tarceva组2:1目前二十一页\总数九十四页\编于三点TARCEVA二线结果TarcevaN=488PlaceboN=243HazardratioPOS6.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.61<0.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.02目前二十二页\总数九十四页\编于三点Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌

NCIC-CTGStudyPA.3目前二十三页\总数九十四页\编于三点NCIC-CTGStudyPA.3DrugAdministration目前二十四页\总数九十四页\编于三点目前二十五页\总数九十四页\编于三点目前二十六页\总数九十四页\编于三点NCIC-CTGStudyPA.3TumorRespomse目前二十七页\总数九十四页\编于三点NCIC-CTGStudyPA.3AdverseEvents目前二十八页\总数九十四页\编于三点NCIC-CTGStudyPA.3目前二十九页\总数九十四页\编于三点NCIC-CTGStudyPA.3目前三十页\总数九十四页\编于三点Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子14(0.3%)目前三十一页\总数九十四页\编于三点索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK

抑制肿瘤细胞的增殖多吉美(BAY43-9006)通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成WilhelmSMetal.

ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.肿瘤细胞血管内皮细胞目前三十二页\总数九十四页\编于三点安慰剂组进展侯进入治疗组安慰剂索拉非尼400mgbid1:1随机化N=903索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETstrial)

216例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼索拉非尼400mgbid19个国家的117个中心，903例晚期肾细胞癌患者先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少30天，且不超过8个月，方可进入研究）T.Eisen,etal.ProASC0,2006,42:abstr4524入选标准不可切除性和/或转移性疾病细胞组织透明可测量性疾病最近8个月内系统性治疗失败ECOG体力状况0或1目前三十三页\总数九十四页\编于三点索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床(TARGETstrial)

EscudierBetal.ECCO,2005.CompleteResponse1(<1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%)*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,2005Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR目前三十四页\总数九十四页\编于三点*Independentlyassessed06054484236302418126随机入组时间(周)

无疾病进展患者百分数00.250.500.751.00中位无进展生存期索拉非尼=24

weeks安慰剂=12

weeks危险比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：

(TARGETstrial)安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS显著延长两倍目前三十五页\总数九十四页\编于三点Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未达到安慰剂=14.7月危险比(N/P)=0.72p=0.018**Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol(220events)andareconsideredpreliminary.

†ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP<.0005.DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治疗晚期肾细胞癌(TARGETstrial)

总体生存期延长39%目前三十六页\总数九十四页\编于三点TARGETs研究安全性主要不良反应：腹泻乏力

手足皮肤反应目前三十七页\总数九十四页\编于三点舒尼替尼（sunitinib，Sutent）Oral,multi-targetedRTKinhibitorInhibitsVEGFR、PDGFRαandβ、KIT、FLT3Activityshowninimatinib-resistantGISTpatients目前三十八页\总数九十四页\编于三点舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗格列卫原发或继发耐药的病人Patients舒尼替尼(n=207)：50mg/d安慰剂(n=105)：

4wksontreatment,2wksofftreatmentregimen目前三十九页\总数九十四页\编于三点TTPSU11248forimatinib-resistantGIST舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗目前四十页\总数九十四页\编于三点OS舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗目前四十一页\总数九十四页\编于三点Efficacy

舒尼替尼二线治疗转移性肾癌II期研究目前四十二页\总数九十四页\编于三点Non-haematologictoxicitySutent二线治疗转移性肾癌目前四十三页\总数九十四页\编于三点凡德他尼

(vandetanib)治疗晚期NSCLC一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

003号研究比较了凡德他尼

300mg/d和吉非替尼250mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效,与吉非替尼相比,凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间,分别为8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。疾病控制率凡德他尼32%,而吉非替尼为14%.目前四十四页\总数九十四页\编于三点凡德他尼

(vandetanib)治疗晚期甲状腺癌

Ⅱ期研究凡德他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET酪氨酸激酶,RET可促进肿瘤细胞生长和存活,40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过表达。

0008号研究是一项进行中的、开放的Ⅱ期研究,评估凡德他尼治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。11例可评价的病人中，2例患者获得PR，9例患者获SD。目前四十五页\总数九十四页\编于三点单克隆抗体单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。目前四十六页\总数九十四页\编于三点单克隆抗体作用的机制ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）目前四十七页\总数九十四页\编于三点美罗华（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗体与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。399例60～80岁初治DLBCL患者R-CHOP×8疗程的2年的随访结果显示：与CHOP×8疗程相比，CR率分别为76%和63%(P=0.005)，OS分别为70%和57%(P=0.007)年轻组的DLBCL病人接受R-CHOP×6疗效，2年EFS>90%，OS>95%。

利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法

目前四十八页\总数九十四页\编于三点Tositumomab抗体（Bexxar）Bexxar是由抗CD20单抗和131I结合的新型免疫治疗药物一个多中心的开放式的研究治疗了60例复发性低度恶性或者转化性低度恶性的NHL病人，总的有效率为65%，

30%的病人获得CR。以前接受过2到3种治疗的病人用Bexxar治疗后有90%的缓解率，而接受过4种或者更多种治疗的病人有53%的缓解率（P=0.01）对美罗华无效或者在美罗华治疗后复发的病人，再用Bexxar治疗也显示68%的有效率，平均疾病缓解时间是14.7个月,其中30%病人达到完全缓解

目前四十九页\总数九十四页\编于三点Ibritumomab抗体(Zevalin)

是90Y-抗CD20

抗体放射免疫耦合应用Zevalin治疗临床试验的结果显示对侵袭性NHL

的有效率67%，对低度恶性NHL的有效率82%与美罗华比较,

主要不良反应为4度血小板减少，其发生率为10%经美罗华治疗失败的对滤泡性NHL，再给予Zevalin治疗，有效率达70%左右，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于美罗华。目前五十页\总数九十四页\编于三点赫赛汀（Herceptin)诱导肿瘤机制作用机理：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解通过

ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子

95%人源化,5%鼠抗，具有高度亲和性

和特异性，显著降低免疫原性目前五十一页\总数九十四页\编于三点方案设计：开放、多中心随机对照临床研究入选病例（n=469）未用过蒽环类(AC)用过蒽环类赫赛汀®+ACn=143ACn=138赫赛汀®+紫杉醇n=92紫杉醇n=96转移性乳腺癌(MBC)HER2阳性(IHC2+/3+)MBC尚未化疗可测量病灶KPS≥60%SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92赫赛汀®联合化疗III期临床研究目前五十二页\总数九十四页\编于三点赫赛汀®联合化疗疗效总结H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位TTP(months)All3+7.8*

8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*

7.8*4.64.6有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位缓解时间（月）9.1*

10.5*

9.1*

10.06.15.6中位TTF(months)7.2*

5.8*

6.9*

7.04.54.4生存期（月）26.8

31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p<0.05All:n=4693+:n=349H=赫赛汀AC=蒽环类P=紫杉醇SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92目前五十三页\总数九十四页\编于三点

Anti-EGFR

monoclonalantibodies

西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程目前五十四页\总数九十四页\编于三点目前五十五页\总数九十四页\编于三点EGFR在人类癌症中的表达Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型目前五十六页\总数九十四页\编于三点329例CPT-11化疗后在3个月之内进展的CRC患者2:1随机单用爱必妥™a

N=111爱必妥™a+伊立替康b

N=218爱必妥™+伊立替康b

N=56欧洲BOND研究:设计CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004主要终点：爱必妥、伊立替康联合使用或单独使用的RR次要终点：TTP生存期安全性病情发展a先用400mg/m2

静注，而后每周

250mg/m2静注；b同以前治疗失败的剂量和方法BOND目前五十七页\总数九十四页\编于三点爱必妥＋CPT11治疗CPT11失败的CRC目前五十八页\总数九十四页\编于三点BONDI期临床试验研究结果联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和11%(P=0.007)疾病控制率(CR+PR+SD)分别为55.5%和32.4%(P<0.001)中位肿瘤进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5月(P<0.001)中位生存期分别为8.6个月和6.9个月爱必妥可逆转伊立替康耐药西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应目前五十九页\总数九十四页\编于三点皮肤毒性与疗效的相关性皮肤反应的等级患者数(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)158(26.6%)299(45.4%)329(13.3%)

BOND研究:爱必妥™+伊立替康(n=218)mTTP=中位进展时间;mOS=中位总生存期

CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004目前六十页\总数九十四页\编于三点疗效与EGFR表达的关系联合组n/N(%)细胞表达EGFR的％

<10%25/10922.94/567.1>10-<20%4/2020.0

5/1631.3>20-<35%6/2722.2

0/70.0>35%15/6224.2

3/329.4EGFR的染色强度faint11/5320.8

1/214.8weak/moderate22/8924.7

7/5512.7strong17/7522.7

4/3411.8单药组n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004目前六十一页\总数九十四页\编于三点爱必妥™+FOLFOX4一线治疗EGFR表达阳性的mCRC

II期国际临床试验(ACROBAT)Oxaliplatin85mg/m2

FA200mg/m25-FU400mg/m2blous,then22hcont.inf.of600mg/m2day1day2爱必妥400mg/m2first,250mg/m2weeklyweeklyEvery2weeks2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535目前六十二页\总数九十四页\编于三点研究结果

总受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-31%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人疗效无法测试2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535目前六十三页\总数九十四页\编于三点BONDII将81例用cpt-11治疗进展的mCRC患者随机分成两组，一组用爱必妥+Avastin，另一组用爱必妥+开普拓+Avastin.目前六十四页\总数九十四页\编于三点西妥昔-联合一线方案治疗

转移性结直肠癌西妥昔+FOLFOX41西妥昔+IFL2

西妥昔+FOLFIRI3西妥昔+FUFIRI4

可评价病人42252219RR

(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A87%N/AMTTP(月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero,etal.ASCO2004,Abstract3512(updateddatafromASCOpresentation).2RosenbergAH,etal.ASCO2002,Abstract536.3Rougier,etal.ASCO2004,Abstract3513.4Folprecht,etal.EORTC2004,Abstract300.目前六十五页\总数九十四页\编于三点放疗-/+西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤随机III期临床试验证明RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

有效率放疗+西妥昔单抗单纯放疗mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机III期临床试验，显示出良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。目前六十六页\总数九十四页\编于三点目前六十七页\总数九十四页\编于三点Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman

教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠

(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授目前六十八页\总数九十四页\编于三点肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)能触发肿瘤血管生成。触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。肿瘤血管生成理论目前六十九页\总数九十四页\编于三点Bevacizumab(AvastinTM):

ananti-VEGFantibodyRecombinanthumanisedmonoclonalantibodytargetingtheangiogenicfactorVEGFSimilartoHerceptin®:93%human,7%murine目前七十页\总数九十四页\编于三点IFL±Avastin治疗CRC

III期IFL:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin20mg/m2

irinotecan125mg/m2

given4/6weeksBolusIFL+avastin(n=402)初治的转移性大肠癌5-FU/LV+avastin

(n=110)BolusIFL+安慰剂(n=411)5-FU/LV:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin500mg/m2

given6/8weeksavastin:5mg/kgevery

2weeksHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646目前七十一页\总数九十四页\编于三点结果HurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646目前七十二页\总数九十四页\编于三点总生存结果Probabilityofsurvival1.00.20

0 10 20 30 40Survival(months)IFL+placeboIFL+bevacizumabHazardratio=0.66,p=0.00003

Mediansurvival

15.6(IFL+placebo)

vs20.3months

(IFL+bevacizumab)Kaplan-MeiercurveHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646目前七十三页\总数九十四页\编于三点Avastin引起消化道穿孔

IFL+bevacizumabarmTotalSixpatientswithGIperforationOnediedasadirectresultofGIperforationwithabdominalabscessFiverecovered(threeofthemabletorestarttreatmentwithoutsubsequentcomplications)ThreeofsixpatientshadaconfirmedcompleteorpartialresponsetoIFLplusAvastinTwopatientswithcolonsurgerywithintheprevioustwomonthsOnepatientswithpepticulcerdiseaseGI=gastrointestinalHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646目前七十四页\总数九十四页\编于三点Folfox+Avstin治疗结直肠癌

E3200试验试验对以往接受化疗（含FU或CPT11）的晚期结直肠癌病人采用：

10mg/kg贝伐单抗＋FOLFOX4(289例)FOLFOX4（290例）中位随访18.7个月结果：贝伐单抗＋FOLFOX4FOLFOX4P值

mOS（月）12.910.8P＝0.0018

mPFS（月）7.24.8P＝0.0001ORR（%）

21.89.2%P＝0.0001

JClinOncol2005美国东部肿瘤协作组（ECOG）研究目前七十五页\总数九十四页\编于三点内皮抑素ES

最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。试验研究发现内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用。内皮抑素的作用机理干扰血管生成因子的作用：与bFGF竞争结合，干扰其信号转导途径。下调VEGFmRNA和蛋白表达，直接阻断VEGF受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。内皮抑素

Endostatin

的发现HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.目前七十六页\总数九十四页\编于三点基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用。

Endostatin能结合于Tropomyosin,破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。

Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进b-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例引起细胞周期停滞。对内皮细胞凋亡的影响：

ES的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制bcl22、bcl2xl和bad表达有关,而没有改变bax、p53、cdc25A、p38MAPK的基因表达。内皮抑素的作用机理

HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.目前七十七页\总数九十四页\编于三点恩度TM(Endostar)恩度TM是在

ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，使

ES稳定性提高，半衰期延长，生物活性增加。恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了Endostatin包含体复性的难题。复性结构不规则、无生物活性特定三维结构、有生物活性目前七十八页\总数九十四页\编于三点II期临床试验II

期临床试验第一部分：单药比较YH-16

7.5mg/m2、15mg/m2两个剂量组的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。第二部分：联合化疗方案NP探索

YH-16联合化疗方案

NP治疗NSCLC的疗效及安全性。中国医学科学院肿瘤医院为试验组长单位目前七十九页\总数九十四页\编于三点Ⅱ期临床试验随机分组NSCLC复治,68例PS0-2预计生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小时以上,每天1次连用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小时以上,每天1次连用28天IIa期：单药全国8个中心随机、开放、对照60例可评价疗效68例可评价不良反应目前八十页\总数九十四页\编于三点ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2组311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2组291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期临床试验—单药表3.两组疗效比较目前八十一页\总数九十四页\编于三点Ⅱa期临床试验—单药无进展生存图1两组病人无进展生存率比较（ITT，P＞0.05）15mg/m2组7.5mg/m2组两组比较，P>0.05目前八十二页\总数九十四页\编于三点Ⅱa期临床试验—单药无进展生存图2两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P＞0.05）15mg/m2组7.5mg/m2组两组比较，P>0.05目前八十三页\总数九十四页\编于三点不良反应:1/2度ECG改变7.5mg/m2组（n=37）15mg/m2组(n=31)

例数发生率％例数发生率％T波改变12.713.2ST段下移12.713.2频发房早0013.2室性早搏12.700窦性心动过速25.413.2Ⅱa期临床试验—单药表4.两组ECG不良反应比较结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。目前八十四页\总数九十四页\编于三点Ⅱb期临床试验IIb期：联合NPNSCLC初治或复治92例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全国11个中心87例可评价疗效NP+恩度＝54例NP＝33例d1-14目前八十五页\总数九十四页\编于三点Ⅱb期临床试验—联合NPArmsPtsCRPRCR+PRP-valueNP