阻滞剂在慢性心衰病人中的应用专家讲座

-阻滞剂在慢性心衰

病人中应用曹永卿阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第1页-阻滞剂在慢性心衰病人中应用

-阻滞剂治疗心衰发展史-阻滞剂在心衰中详细应用阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第2页心衰治疗进展40~60年代心肾模式洋地黄利尿剂

70~

80年代心循环模式血管扩张剂正性肌力药90年代神经内分泌紊乱ACEI、-B阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第3页心衰发生发展机制转变20世纪50–80年代：-阻滞剂禁忌时代发生机制：各种原因所致心肌收缩力下降，心输出量降低，外周组织和器官供血不足。神经激素激活是机体有益代偿活动，而-阻滞剂血液动力学效应是抑制心肌收缩力。

治疗：针对心输出量、左室射血分数、肺毛细血管楔嵌压和外周阻力等血流动力学参数，药品作用评定亦是依据这些参数。阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第4页心衰发生发展机制转变80年代后期：认识到神经激素激活不但对血流动力学有恶化作用，而且有独立于血流动力学、对心肌直接毒性作用，从而促进心衰恶化和发展。90年代以后：逐步明确了心室重塑是心衰发生、发展基本机制。在初始心肌损伤以后，有各种内源性神经激素和细胞因子激活，如NE、血管激张素II，ALD、ET等。神经激素-细胞因子系统长久慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功效恶化。心衰发生当代观点：神经内分泌-心室重塑阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第5页交感神经系统对衰竭心肌毒性作用促进外周血管收缩，增加心室容量和压力经过肾脏通路损害钠盐排泄NE促发心肌肥厚，限制冠脉对肥厚心室肌细胞血供，引发心肌缺血增加心肌细胞自律性和触发活动，引发心律失常增加心率，强化其它神经激素系统活性及作用NE刺激远端心肌细胞生长和氧化作用，促发心肌细胞凋亡阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第6页-阻滞剂在慢性心衰病人中应用

-阻滞剂治疗心衰发展史

-阻滞剂在心衰中详细应用阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第7页受体阻滞剂临床试验20多项超出10000例，ACEI和利尿剂基础上，对照临床试验评价

受体阻滞剂死亡危险下降36%（95%可信区间25%-45%）显著改进AMI后心功效不全预后缓解症状，提升运动耐力，降低心衰住院预防及延缓心衰发生阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第8页受体阻滞剂临床试验β-阻滞剂治疗心衰临床试验表明，治疗早期对心功效有显著抑制作用，LVEF降低。但长久治疗(>3月时)则一致改进心功效，LVEF显著增加。这种急性药理作用与长久治疗截然不一样效应被认为是内源性心肌功效“生物学效应”，而且是一个时间依赖性生物学效应。人体研究和动物试验均表明心功效改进是因为内源性心肌细胞收缩功效加强阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第9页美托洛尔提升扩张型心肌病左心室射血分数* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线

第一天 第一月 第三月****#阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第10页受体阻滞剂心衰治疗-受体阻滞剂之所以能“心衰禁忌症”转而成为常规治疗一部分，就是因为走出了“短期药理学”治疗误区，认识到了长久治疗“生物学效应”，使心衰治疗概念发生根本性转变，即“修复性策略”：改变衰竭心脏生物学性质，提升心衰患者生存率。阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第11页-adrenergicblockingdrugsinHF

Principalrandomisedtrials–morethan250patients,

greaterthan6monthsfollow-upDrugNumberNYHAAetiologyFollow-upMDCCIBIS-IANZUSCarvedilolCIBIS-IIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCIBIS-IIIMetoprololBisoprololCarvedilolCarvedilolBisoprololMetoprololCarvedilolBucindololBisoprolol383641415109426473991228927081010II~IIIIII~IVII~IIIII~IVIII~IVII~IVIII~IVIII~IVII~IIIIDCMmixedIHDmixedmixedmixedmixedMixedMixed12~18mo23mo19mo6.5mo*15mo*12mo*10.4mo*24mo*24mo*EarlyterminationbyIndependentDataSafetyBoard阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第12页-受体阻滞剂治疗心衰第一项

临床研究（MDCSTUDY）由Waagstein,F在1993年率先在383名扩张型心肌病合并心衰病人中完成了第一个采取-阻滞剂治疗慢性心衰MDC研究。随机、双盲、设抚慰剂对照研究NYHAII-III级,LVEF<40%研究药品为倍他乐克普通剂型,起始剂量5mg或10mg/日，目标剂量150mg。治疗观察周期≥12个月使心脏移植或死亡相对危险度下降34%（P=0.058）阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第13页CardiacInsufficiencyBisoprolol

Study（CIBISII）Double-blind,placebo-controlled,randomisedtrial2647patientsincluded（NYHAIIIorIV）Bisoprololadministeredontopofstandardtherapy

（diuretic+ACEinhibitor）Stoppedearlybecauseofasignificantmortalitybenefitofbisoprolol:meanfollow-upfor1.3yearsCIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999,353(9146):9-13阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第14页CIBISII–Mainresults

ataglanceIn

thebisoprolol-treatedgroupofpatientstherewasareductionAll-causemortality(independentofaetiology)34%(p<0.0001)Suddendeath44%(p=0.0011)All-causehospitaladmissions20%(p=0.0006)Hospitaladmissionsduetoworseningheartfailure36%p<0.0001)CIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999,353(9146):9-13阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第15页MERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂随机干预临床试验阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第16页MERIT-HF：基本目标（主要终点）确定美托洛尔控释剂是否能降低总死亡率确定美托洛尔控释剂是否能降低全部死亡和全部原因住院（至首次事件时间）复合终点

阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第17页MERIT-HF：次要终点评价美托洛尔控释剂在以下方面作用全部原因死亡和因心力衰竭住院（至首次事件时间）复合终点死亡和心脏移植（至首次事件时间）复合终点特异性造成心力衰竭死亡和猝死心血管原因死亡心脏性死亡和非致命性急性心肌梗死（至首次事件时间）累计发生率因为心力衰竭和其它心血管原因住院数阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第18页MERIT-HF：入选标准1、入选时年纪为40～80岁2、NYHA心功效分级为II~IV级≥3个月3、已接收最正确抗心力衰竭治疗≥2周4、射血分数≤40％（射血分数36％~40％者，须6分钟步行试验小于450米500码

阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第19页MERIT-HF：入选标准5、入选时静息心率≥68次/分6、抚慰剂观察期中临床情况稳定7、健康情况允许门诊随访8、签署知情同意书阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第20页MERIT-HF试验结果：入选病人特征

美托洛尔组 抚慰剂组随机病人数 1990 平均年纪 (年) 64 64男性 (%)

77 78

NYHA

分级

II

(%)

41 41

III

(%)

56 55

IV

(%)

3.4 3.8射血分数 0.28 0.28TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第21页MERIT-HF：研究设计*对NYHA分级为III-IV级患者，推荐起始剂量为每片25mg盲药半片(12.5mg)逐步加量天天25~200mg*R抚慰剂观察期抚慰剂 n=1600美托洛尔控释剂 n=1600-2 0 2 4 6 8 12 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36周单盲双盲月阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第22页MERIT-HF：加量时间表注意：药片可切分，剂量增加可个体化。对NYHAIII-IV级患者，推荐起始剂量为25mg药片半片。 时间（周） 试验药品剂量1~2（自随机分组） 25mg（1片25mg美托洛尔控释剂） 或对应抚慰剂3~4 50mg（1片50mg美托洛尔控释剂） 或对应抚慰剂5~6 100mg（1片100mg美托洛尔控释剂） 或对应抚慰剂7 200mg（1片200mg美托洛尔控释剂） 或对应抚慰剂阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第23页MERIT-HF：盲目治疗撤药撤药前：美托洛尔控释剂200mg撤药时间表：时间 剂量第1~2天 美托洛尔控释剂100mg第3~6天 美托洛尔控释剂50mg第7~10天 美托洛尔控释剂25mg第11~14天 美托洛尔控释剂25mg半片阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第24页NYHA分级 12.5mg 25mg （%） （%）NYHAII 20 80NYHAIII 72 28NYHAIV

83 17TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999MERIT-HF试验结果：起始剂量阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第25页TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999

美托洛尔组 抚慰剂组平均（mg）

159 179>100mg（%） 87 91200mg（%） 64 82MERIT-HF试验结果：试验结束时剂量阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第26页

TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999随访月百分率(%)抚慰剂组p=0.0062（校正后）p=0.00009（原始数据）美托洛尔组危险性降低=34%MERIT-HF试验结果：总死亡率03691215182120151050阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第27页TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999抚慰剂组p=0.00003MERIT-HF试验结果：心血管病死亡百分率(%)美托洛尔组危险性降低=38%随访月03691215182120151050阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第28页TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999p=0.0002MERIT-HF试验结果：心脏性猝死百分率(%)抚慰剂组美托洛尔组危险性降低=41%随访月036912151821129630阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第29页TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March19990369121518214310p=0.00232MERIT-HF试验结果：心力衰竭恶化死亡随访月抚慰剂组美托洛尔组危险性降低=49%百分率(%)50阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第30页随机病人例数MERIT-HF重度心力衰竭病人回顾性亚组分析例数399396美托洛尔抚慰剂（NYHAIII/IVLVEF<0.25）GoldsteinSetal.TheMERIT-HFStudyGroup.AHA阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第31页死亡45 (11.7%)72 (19.1%)

美托洛尔

抚慰剂

*

每病人随访年(385vs376病人年)例数年死亡率*例数年死亡率*MERIT-HF重度心力衰竭病人回顾性亚组分析研究结束时病人生存情况GoldsteinSetal.TheMERIT-HFStudyGroup.AHA阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第32页随访月%036912151820151050抚慰剂美托洛尔p=0.0086降低危险=39%25GoldsteinSetal.TheMERIT-HFStudyGroup.AHA总死亡率（95%CI11%to58%）MERIT-HF重度心力衰竭病人回顾性亚组分析阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第33页死亡率/住院率

总死亡率下降39%

心衰加重住院率下降44%

MERIT-HF:总结重度心力衰竭病人回顾性亚组分析阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第34页MERIT-HF：总结-阻滞剂治疗心力衰竭最大规模临床试验（n=3991）美托洛尔组总死亡率降低34%美托洛尔组心血管病死亡率降低38%美托洛尔组心力衰竭恶化致死率降低49%美托洛尔治疗重度心力衰竭有效而且安全美托洛尔组总死亡率降低39%美托洛尔组停药率比抚慰剂组低31%不能耐受大剂量美托洛尔患者有同等程度治疗效益阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第35页b阻滞剂起始剂量和靶剂量 起始剂量(mg) 靶剂量(mg.day-1)Bisoprolol 1.25 10(CIBISII)Metoprololtartrate 5 150(MDC)MetoprololsuccinateCR 12.5/25 200(MERIT-HF)Carvedilol 3.125 50(U.S.Study,COPERNICUS)阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第36页CIBISIIItrial

(CardiacInsufficiencyBisoprololStudyIII)

InallmajorclinicaltrialsbeforeCIBISIII,beta-blockerswereevaluatedinpatientswithchronicheartfailurewhowerealreadyreceivingACEinhibitortherapy.AsaresultchronicheartfailuremanagementguidelinessuchasthosedevelopedbytheEuropeanSocietyofCardiologycurrentlyrecommendthattherapyisinitiatedwithanACEinhibitorbeforebeta-blockersareused.TheESCguidelinesrecommendthat阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第37页CIBISIIItrialBeta-blockersshouldbeusedinallpatientswithstablemild,moderateorseverechronicheartfailure(NYHAclassII-IV)addedontostandardtreatmentwithACEinhibitorsanddiuretics,unlessthereisacontraindicationBeta-blockersshouldalsobeusedinpatientswithLVsystolicdysfunctionfollowingmyocardialinfarction,regardlessofwhethersymptomaticheartfailureispresent,andinadditiontoACEinhibitorsTheACC/AHAguidelinesalsorecommendthatACEinhibitionisinitiatedfirstandafterappropriateup-titration,abeta-blockerisadded.阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第38页CIBISIIItrialSliwaK,NortonGR,KoneN,CandyGetal.Impactofinitiatingcarvedilolbeforeangiotensin-convertingenzymeinhibitortherapyoncardiacfunctioninnewlydiagnosedheartfailure.JAmCollCardiol;44:1825-30.RemmeWJ,RieggerG,HildebrandtPetal.ThebenefitsofearlycombinationtreatmentofcarvedilolandanACE-inhibitorinmildheartfailureandleftventricularsystolicdysfunction.ThecarvedilolandACE-inhibitorremodellingmildheartfailureevaluationtrial(CARMEN).CardiovascDrugsTher;18:57-66.阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第39页CIBISIIItrial

thefirstlarge,prospectivecomparativetrialofabeta-blocker-firstversusanACEinhibitor-firstconductedinpatientswithmildtomoderatechronicheartfailure

BisoprololEnalapril

阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第40页CIBISIIItrialItenrolled1010patients(meanage72years)mild-to-moderatechronicheartfailure(NYHAII-III)andLVejectionfraction≤35%bisoprolol(targetdose10mgqd)orenalapril(targetdose10mgbid)forsixmonthsfollowedbycombinationtherapyfor6-24monthswithtwoparallelgroups(prospectiverandomised,open-label,blindedendpointevaluation

505)阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第41页WhataremainoutcomesofCIBISIII?

Thecombinedprimaryendpointofthetrialwasall-causedeathandhospitalisation:Theprimaryendpointoccurredin178patientsgivenbisoprololasfirsttreatmentvs186allocatedenalaprilfirst(p=0.56)Atotalof65patientsdiedinthebisoprolol-firstgroupvs73treatedfirstwithenalapril(p=0.44)Atotalof151patientswerehospitalisedinthebisoprololgroupvs157withenalapril-first(p=0.66)阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第42页WhataremainoutcomesofCIBISIII?AttheendoftheinitialmonotherapyinCIBISIIIbisoprololenalaprilmortality+hospitalisation（p=0.90）109108Hospitalisation（p=0.59）9992Mortality（P=0.24）2332apost-hocanalysisofthefirstyearoftreatmentMortality（p=0.065）adifferenceof31%4260阻滞剂在慢性心衰病人中的应用第43页WhataretheimplicationsofCIBISIIIforfuturemanagementofchronicheartfailure?UnlikepreviouschronicheartfailurestudieswhichfocussedonthechronicmanagementofpatientswithheartfailureCIBISIIIaddressesthecriticalimportanceofhowtobegintherapyandtheearlymonthsoftreatmentBisoprololshowsatrendtoimprovedsurvivalinthesefirstsixmonthsinpatientstreatedwithbisoprololversusthosetreatedwithenalaprilThisoffersquiteanew