常用中药注射剂不良反应及其防治概述

惯用中药注射剂不良反应

及其防治

重庆医科大学从属第一医院临床药理教研室周远大常用中药注射剂不良反应及其防治概述第1页一、概述

中医药学是我国医药科学特色，也是中华民族优异传统文化主要组成部分。中草药大部分是天然药品。普通而言，按传统方法应用，多数中药是安全。然而古人云，“是药三分毒”，“有利必有弊”。中药假如使用不妥，一样会发生不良反应，甚至威胁生命。早在远古时代，就有“神农尝百草，一日而遇七十毒”传说。

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第2页对中药安全性基本认识(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无毒”提法是不科学。(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对一些中药用之不妥而产生毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不正确。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第3页长久以来，因为传统观念、信息闭塞、瞒报漏报及广告推波助澜等原因影响，中药不良反应问题很长时期未受到重视，甚至普通大众对中药毒副作用就知之更少，盲目认为中药安全，无毒副作用，甚至错误地认为中药能“有病治病、无病强身”。

伴随中药不良反应病例在国内被曝光次数增多，重视中药不良反应，纠正盲目认为中药无毒错误观念，人们认识正在悄悄开始发生改变。真正帮助我们识别中药温情脉脉外衣下“杀手”，是当代科学技术和伎俩。

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第4页二、不良反应发生概况经历了几次世界范围“药害”，药品安全性已经成为评介用药合理性首要指标。从20世纪80年代起，药品不良反应监测工作逐步在我国开展，至今我国药品不良反应（ADR）检测系统已基本建立，并正在逐步完善中。在全国有32个省级监测中心，至今已搜集到7万多份药品不良反应病例汇报，包括数百种药品。其中注射剂安全性备受关注。据上海药品不良反应中心统计，中药不良反应百分比达12%~15%，其中中药注射剂是中药不良反应“主凶”；据统计，中药注射液静脉滴注引发不良反应占14%，且呈逐年增加趋势。1、中药注射剂不良反应发生常用中药注射剂不良反应及其防治概述第5页王倩等统计了1990-1999年85种期刊报道中药注射剂ADR共计718次，发觉中药注射剂不良反应含有严重程度高、品种相对集中特点。湖南医科大学不良反应监测中心共收到中药注射剂ADR报表302例，包括30个品种，75%集中于8个品种，它们是：双黄连注射液、丹参注射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、葛根草注射液和参麦注射液。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第6页2、中药毒副作用及不良反应有上升趋势（1）中药使用范围扩大，人群增加，发生机率增大。（2）中药制剂增多，经提取精制后，有效成份及有毒成份均浓集，疗效提升，毒性亦增强。（3）认识提升，诊疗水平提升，检出率提升。（4）假冒伪劣产品，不合理用药，盲目用药，长久、大量用药增多。（5）误导宣传：“安全无毒”，忽略不良反应，缺乏警觉。（6）中药安全性研究、监测，管理不够。中药毒理学还未引发应有重视，未形成一门科学，亦未到达GLP要求。（7）商业行为干扰，药品说明书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。以上原因造成中药不良反应有上升趋势。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第7页3、有毒药材目录我国卫生部将以下药品按毒性中药管理（29种）：砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第8页中华人民共和国药典（）性味与归经项

列出含有小毒、有毒、大毒中药以下：小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第9页4、中药注射剂不良反应表现表1不良反应临床症状

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第10页表2ADRs表现及包括系统

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第11页表3引发ADRs前10位药品及ADRs表现常用中药注射剂不良反应及其防治概述第12页5、不良反应特点（1）不良反应多发性和普通性，几乎全部中药注射剂均出现过不良反应；（2）不良反应临床表现多样性，中药注射剂ADR常包括多系统、多器官；（3）不良反应种类不确定性；（4）不良反应不可预知性，是因为中药成份中过敏反应物质不确定性及过敏种类众多无法经过预试验降低。有中药注射液在与惯用输液配伍后造成不溶性微粒增加，产生发烧或过敏反应；（5）批与批之间不良反应差异性，因纯度、杂质含量不一样，致敏率也不一样。

5.1中药注射剂不良反应特点

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第13页5.2不良反应临床表现多样性

中药注射剂不良反应常包括多系统、多器官。报道较多是心血管系统损害，如心律不齐、心动过缓、心功效衰竭、休克、血压恶性改变、静脉炎、房颤、房室传导阻滞、心绞痛等症状。其次是血液系统损害如白细胞降低、紫癜、再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血、粒细胞降低、多脏器出血等症状。包括到呼吸系统损害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等症状；消化系统损害如肝功异常、消化道出血、腹泻、呕吐；皮肤粘膜损害如皮疹、口腔溃疡；神经系统损害如头痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、球结膜出血、性机能低下等各种临床表现。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第14页5.3不良反应不可预知性因为中药成份中过敏反应物质不确定性及过敏种类多无法经过预测试验降低，因而中药注射剂不良反应存在不可预知性。5.4不良反应种类不确定性现在还不能确切地知道一个中药注射剂可能会发生多少种不良反应，如复方丹参注射液有报道不良反应临床表现多达几十种。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第15页5.5批与批之间不良反应差异性因为工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平制约，不一样厂家、不一样批次中药注射剂发生不良反应类型可能不一样，无法做出较为确切结论。

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第16页三、中药注射剂不良反应成因含有过敏性体质患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量情况下即可发生严重过敏反应。1、患者个体差异2、剂型与给药路径中药注射剂即使含有起效快、便于临床急症应用特点，但因为缺乏了消化道及防御系统处理，其引发过敏反应可能性大大增加。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第17页3、中药注射剂质量现有中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，并没有分离出能够进行完全定性和定量产品，这决定了注射剂内在质量不稳定，造成了疗效不稳定并影响安全性。3.1注射剂内在质量不稳定造成疗效不稳定并影响安全性3.2药材质量不稳定造成批间差异中药注射剂所用药材，因为产地不一样，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成份可有较大差异，不一样起源同一药材差异就更大。药材质量不稳定性，往往造成批间不良反应差异大，反应类型也不尽相同。如同一厂家双黄连注射液，不一样批号不良反应类型竟分别达20余种。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第18页3.3工艺条件不一致造成同品种不一样厂家不良反应差异因为中药注射剂生产工艺粗放化，对于提取分离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数、滤液、容器等工艺条件未做标准化要求，同一品种不一样厂家工艺不尽相同，造成成份改变千差万别，造成其临床上不良反应也有显著差异。

3.4质量标准不能确保质量当前我国中药质量标准很不完善，只能对所含个别成份进行定性定量。因为中药注射剂所含成份尚不完全清楚，尤其是对人体有害成份处于未知状态，无法对全部成份均做出定性判别和定量测定。质量控制标准不完善，标准要求过低使得难以确保中药注射剂质量。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第19页3.5配伍不妥引发药品变质中药注射剂因为成份复杂，与其它药品配伍时轻易引发药品pH改变、色泽加深、发生沉淀等改变，从而引发不良反应。吕强等用库尔特仪，对61种中药注射剂、各9批样品与0.9%氯化钠配伍，研究结果显示：26种中药注射剂配伍后，微粒超出《中国药典》（）标准占42.6%；假如按照《英国药典》1998年版标准，有37种未到达标准，不合格率为60.7%。中药注射剂中2~10μm微粒占总数99%，较西药静脉注射剂同粒径微粒（98%）为多。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第20页吴晓放等报道，4种基础输液（0.9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖及葡萄糖氯化钠输液）配伍前微粒数均符合中国药典要求，加入5ml黄芪注射液后，各级微粒数相对增加，25μm微粒在5%GS中已超标，加入10ml黄芪注射液后，各级微粒数相对增加更显著，5μm、10μm和25μm微粒大多严重超标。分析原因，一是黄芪注射液本身带入；二是与黄芪注射液和输液配伍后pH值改变相关。清开灵注射液与诺氟沙星、卡那霉素、小诺霉素、妥布霉素、维生素B6、葡萄糖酸钙注射液配伍均发生沉淀现象，前者与青霉素联合静脉滴注可引发休克症状。复方丹参加右旋糖苷配伍使用可出现严重不良反应，并有死亡报道。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第21页3.6中药成份复杂，大多数中药为复方制剂，其中许多成

分药理作用不清楚。中药制剂多是复方制剂或多成份体系，对于疾病有协同治疗作用，但按照当代制药工艺生产中药制剂，往往只研究主要药理成份或全药药理作用，对其它成份以及它们之间相互作用则没有研究，其中可能有产生其它药理作用成份，或是抗原或半抗原物质，进入人体后会造成一些人不良反应及过敏反应。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第22页3.7中药注射液作为中药开发新剂型，用于临床即使增加了中药进入人体内药量、缩短了吸收时间，更适合用于临床抢救与危重病症，但因为改变了传统中药到病除给药路径，未经胃肠吸收和肝脏代谢灭活，可能使人体失去抵抗外界异物一道屏障，尤其是一些高脂溶性成份，造成不良反应发生原因。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第23页3.8中药原材料起源广泛，品种质量不一。我国版图辽阔，中药天然资源据记载就有1种，其中惯用有500各种，药材中成份受品种原因、产地原因、采收和加工原因影响，差异很大。

3.9药品相互作用影响不良反应发生。伴随越来越多中药制剂进入临床，中药与西药以及中药之间联用可能性增大，中西药配伍禁忌也是造成不良反应发生原因之一。

3.10不符合传统中医适应症。中医对疾病分型与西医不一样，有时西医诊疗为同一个疾病在中医又分热、寒、虚、实等症状，来辩证施治，常用中药注射剂不良反应及其防治概述第24页3.11随意加大剂量与不良反应如双黄连粉针说明书要求剂量是60mg/(kg·d)，药品稀释浓度<1%。蔡皓东对158例双黄连粉针不良反应汇报分析结果表明，158例中超出要求剂量有29例，10岁以下儿童超量应用23例，药品稀释浓度>1%有15例，5例药品浓度在1.4%~4.5%，其中2例出现严重不良反应。3.12稀释剂选择不妥与不良反应血塞通、复方丹参、刺五加、β-七叶皂苷等中药注射剂，普通应用5%葡萄糖或10%葡萄糖注射液稀释后静滴，而不宜选取生理盐水。因中药提取制剂成份复杂，与生理盐水配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，提升输液反应发生率。滴注速度原因，中药注射剂成份复杂，大多数都与其它药品伍用，使微粒数不一样程度叠加，假如滴注速度过快，短时间内输入药量过大可引发不良反应，尤其是老年人和儿童更应注意。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第25页四、中药注射剂不良反应发生预防办法

不论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应严重性，改变“中草药有病治病，无病健身观念”，认识到中药注射剂给药路径、疗效作用、安全性等已不一样于传统汤剂，它不再是传统意义上中药，不能完全用中医药理论指导中药注射剂使用，更应强调其“注射剂”概念，即使用上安全性。1、应改变中药无毒或小毒偏见

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第26页2、加强中药注射剂质量监控

医疗单位必须尽可能规范进货渠道，对中药注射剂进行必要质量检验和质量跟踪，在使用前应注意观察注射液色泽及有没有沉淀，要严格防止使用那些存在澄明度问题注射剂。当前，国家药品监督管理局正在加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理，将能对中药注射剂产品稳定性、均一性做出准确说明，降低批与批之间差异性，有利于不良反应因果关系分析。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第27页3、合理使用中药注射剂在使用中药注射剂时应高度警觉可能不良反应，做好应对办法，以防严重后果发生。中药注射剂不是传统意义上中药，但也应遵照辨证施治标准。如清开灵注射液虽为治疗温病有效方剂，但只适合用于温邪人里、内陷心包所致高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等。对发烧患者，首当辨其邪在表、在里，还是半表半里。近期生产清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发烧者慎用，正是此意。

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第28页4、不能盲目滥用中药注射剂医生、护士作为与病人直接接触工作者，对中药注射剂使用应该慎重，应坚持辩证施治标准，不能盲目滥用中药注射剂，同时要详细问询患者过敏史，对有过敏体质病人要慎用，护士应熟练掌握过敏症状和处理方法，在病人输液期间，应注意病人反应，发觉不良反应症状要通知医生，并采取办法及时处理。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第29页5、药剂科在进药时应严把质量关，对怀疑为药品质量引发不良反应要及时做出处理。药剂科在进药时应严把质量关，对怀疑为药品质量引发不良反应要及时做出处理。药师应坚持下临床，帮助医生查明不良反应发生原因，搜集本院不良反应病例，上报ADR监测部门。临床药师应监控本院不良反应数据库，逐步找到不良反应发生规律，以咨询临床用药。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第30页6、中药注射剂生产应符合《中药材质量管理规范》（GAP）和《药品质量生产规范》（GMP）。中药注射剂生产应符合《中药材质量管理规范》（GAP）和《药品质量生产规范》（GMP）。据统计，我国6千多家药品生产企业中，到达GMP标准只有300多家，其中中药生产企业只有10多家，这与我们不能按照国际规范生产中成药制剂有亲密关系。只有生产企业严格按照GAP和GMP标准生产中药注射剂，才能确保药品质量，以杜绝因为注射剂质量问题造成不良反应发生可能。

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第31页7、提升中药注射剂质量控制标准，采取中药指纹图谱作为中药注射剂质量控制标准。提升中药注射剂质量控制标准，采取中药指纹图谱作为中药注射剂质量控制标准。因为受原料产地、气候及制剂工艺影响，中药注射剂所含成份差异较大，仅针对中药某个有效成份或指标成份进行定性、定量分析，并不能有效控制中药制剂质量。当前，指纹图谱已成为国际公认控制中药质量最有效伎俩，代替原来以主要药理成份含量作为质量控制标准方法，以确保中药注射剂质量，降低不良反应发生。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第32页8、加强宣传，提升全社会对中药不良反应正确认识。

一些中药生产企业鼓吹中药无毒无副作用，有些厂家不愿意把潜在不良反应写入药品说明书中，造成了社会上对中药不良反应认识误区。所以，医药工作者有义务改变人们对中药错误认识，使之对中药副作用有一客观认识，对中药不良反应预防有不可低估意义。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第33页9、开发治疗型大输液是降低药品不良反应主要有效途

径之一。

中药注射剂在20世纪70年代问世，临床曾有700多个注射用具种。伴随中药注射剂使用日益广泛，其不良反应报道也随之增多。近年来，市场上出现了一些从“小针剂”改为大输液中药输液。即使其给药路径、剂量基本与原剂型药品一致，但二者在质量研究和质量控制方面并非等同。9.1临床静脉配制中心崭露头角

9.2从小针剂改成大容量中药注射剂质量起了“质”变常用中药注射剂不良反应及其防治概述第34页总之，中药注射剂是一个复杂制剂，其安全性有待医药、药务工作者共同努力处理其不良反应，确保患者安全是今后共同奋斗目标。

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第35页鱼腥草类注射剂安全性研究常用中药注射剂不良反应及其防治概述第36页常用中药注射剂不良反应及其防治概述第37页1

鱼腥草注射液2新鱼腥草素注射液3新鱼腥草素钠注射液4新鱼腥草素钠氯化钠注射液5鱼金注射液6复方蒲公英注射液7炎毒清注射液⑴鱼腥草注射剂基本情况制剂品种1975年四川雅安首家生产常用中药注射剂不良反应及其防治概述第38页生产厂家195家产业工人4万人年产量6亿支年产值85亿元药农10万人药农年收入1.2亿元鱼腥草种植、加工、制药等，整个产业链约100亿元。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第39页全国每年用药者2.8亿/人次不良反应：1988－.4.13，5000余例（漏诊、漏报未计在内），不良反应发生率约1/5万。严重不良反应222例，约1/1000万。死亡34例－14例1～6月－16例常用中药注射剂不良反应及其防治概述第40页目标：以控制过敏性休克，降低急性死亡为首要目标。

⑵紧急研究目标与关键主要致敏原次要致敏原可能致敏原

流调—死亡及严重不良反应回顾性分析研究—皮试，斑贴，免疫相关试验原有试验改进新试验建立整体试验细胞分子水平试验

消除或降低有效办法各致敏原限量标准各致敏原检测方法快速，灵敏试验方法。提升阳性率，特异性。

预防过敏反应预防急性死亡

攻三关致敏原致敏试验临床研究关键：常用中药注射剂不良反应及其防治概述第41页第一关：提升药品质量，控制致敏原（药学工作）①确定致敏原：主要、次要、可能致敏原研究。①有效成份及其降解产物②蛋白质③鞣质、草酸盐④树脂⑤钾离子、重金属、农药残留⑥砷盐⑦不溶性微粒⑧西药.外源性污染⑨其它可能致敏原研究

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第42页

原料、辅料质量要求（品种、产地、鲜品储存条件、质量标准等）生产工艺改进（提升纯度、消除或降低致敏原等有害物质，提升稳定性）质量标准提升（指纹图谱、各种致敏原及有毒害物质限量标准）致敏原、有毒有害物质及杂质消除或降低有效办法。②消除致敏原及有毒有害物质。常用中药注射剂不良反应及其防治概述第43页各类致敏原限量标准各类有毒、有害物质限量标准各类致敏原及有毒、有害物质检测方法标准化

纳入法定质量标准。

③制订限量标准与检测方法常用中药注射剂不良反应及其防治概述第44页①原有致敏试验改进。②快速、灵敏新试验方法建立

体内试验体外试验

抗原、半抗原研究抗体反应研究

第二关：改进药品致敏试验、提升灵敏度（药理毒理学工作）免疫细胞、分子标识等试验研究比如：免疫球蛋白A、G、M、补体C3、血管担心素1转换酶、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸等常用中药注射剂不良反应及其防治概述第45页溶血、凝血、血小板凝集心脏骤停、急性循环衰竭中毒性休克、其它

③急性死亡其它原因研究

④

改进制剂工艺和质量后急性及长久毒性研究

常用中药注射剂不良反应及其防治概述第46页第三关：临床安全用药，预防急性死亡（临床研究）①流行病学分析：（1）严重不良反应、死亡病例回顾性分析(2）适用对象确实定：适应症、不适应症、禁忌症、特殊对象限制