药物的杂质检查主题知识讲座

Contents

概述1普通杂质检验法2特殊杂质检验法3药物的杂质检查主题知识讲座第1页起源（一）生产过程中引入杂质（二）贮藏过程中引入杂质

药物的杂质检查主题知识讲座第2页种类１２３４

起源普通杂质特殊杂质

结构无机杂质有机杂质性质信号杂质有害杂质理化性质有机杂质无机杂质残留溶剂药物的杂质检查主题知识讲座第3页杂质限量检验灵敏度法对照法比较法１２３药物的杂质检查主题知识讲座第4页对照法对乙酰氨基酚

氯化物

取本品2.0g，加水100ml,加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录ⅧA），与标准氯化钠溶液5.0ml制成对照液比较，不得更浓(0.01％)。

硫酸盐

取氯化物项下剩下滤液25ml，依法检验（附录ⅧB），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成对照液比较，不得更浓(0.02％)。

药物的杂质检查主题知识讲座第5页对照法

葡萄糖注射液重金属取本品适量（约相当于葡萄糖3g），必要时，蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检验（附录ⅧH第一法），按葡萄糖含量计算，含重金属不得过百万分之五。药物的杂质检查主题知识讲座第6页灵敏度法

硫鸟嘌呤

游离硫

取本品50mg，加氢氧化钠试液5ml，振摇溶解后，溶液应澄清。药物的杂质检查主题知识讲座第7页比较法

盐酸去氧肾上腺素酮体取本品，加水制成每1ml中含2.0mg溶液，照分光光度法（附录ⅣA），在310nm波优点测定吸收度，不得大于0.20。药物的杂质检查主题知识讲座第8页第二节普通杂质检验方法一、氯化物

布洛芬

【检验】氯化物取本品1.0g，加水50ml，振摇5分钟，滤过，取续滤液25ml，依法检验（附录ⅧA），与标准氯化钠溶液5.0ml制成对照液比较，不得更浓(0.010％)。药物的杂质检查主题知识讲座第9页第二节普通杂质检验方法二、硫酸盐检验法

卡托普利

【检验】硫酸盐取本品1.0g，依法检验（附录ⅧB），与标准硫酸钾溶液5.0ml制成对照液比较，不得更浓(0.05％)。

药物的杂质检查主题知识讲座第10页第二节普通杂质检验方法三、铁盐检验法

泛影酸

【检验】铁盐取炽灼残渣项下遗留残渣，加盐酸1ml,置水浴上蒸干，再加稀盐酸1ml与水适量，置水浴上加热，滤过，坩埚用水洗涤，合并滤液与洗液使成25ml，依法检验（附录ⅧG），与标准铁溶液1.0ml用同一方法制成对照液比较，不得更深(0.001%)。药物的杂质检查主题知识讲座第11页第二节普通杂质检验方法四、重金属检验法

环拉酸钠

重金属取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检验（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。药物的杂质检查主题知识讲座第12页第二节普通杂质检验方法四、重金属检验法

供试品置瓷坩锅中用浓硫酸破坏炽灼，HNO3破坏蒸干除尽NO2残渣加盐酸，生成水溶性氯化物氨试液调整至中性醋酸盐缓冲液pH=3.5依法试验药物的杂质检查主题知识讲座第13页第二节普通杂质检验方法五、砷盐检验法

苯丙氨酸砷盐取本品2.0g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检验(附录ⅧJ第一法)，应符合要求(0.0001％)。药物的杂质检查主题知识讲座第14页

第二节普通杂质检验方法六、溶液颜色检验法（1）目视比色法

盐酸异丙嗪溶液澄清度与颜色取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液（附录ⅨA第一法）比较，不得更深。

药物的杂质检查主题知识讲座第15页第二节普通杂质检验方法六、溶液颜色检验法（２）分光光度法华法林钠

溶液澄清度取本品0.50g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，不得更浓。丙酮溶液澄清度与颜色取本品0.20g，加丙酮10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，不得更浓；如显色，置4cm吸收池中，依法检验（附录ⅣA第二法），在460nm波优点测定吸收度，不得过0.12。

药物的杂质检查主题知识讲座第16页第二节普通杂质检验方法六、溶液颜色检验法（３）色差计法

用色差计直接测定药品溶液三刺激值（在给定三色系统中与待测色到达色匹配所需要三个原刺激量），对其颜色进行定量表述和分析。

药物的杂质检查主题知识讲座第17页第二节普通杂质检验方法七、易炭化物检验法

阿司匹林

易炭化物取本品0.5g，依法检验（附录ⅧK），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。药物的杂质检查主题知识讲座第18页第二节普通杂质检验方法八、溶液澄清度检验

塞替派

【检验】溶液澄清度取本品0.20g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，不得更浓。

药物的杂质检查主题知识讲座第19页

第二节普通杂质检验方法九、炽灼残渣检验法

供试品置瓷坩锅中用浓硫酸炭化低温除尽硫酸700-800℃炽灼灰化,放冷700-800℃炽灼恒重药物的杂质检查主题知识讲座第20页

第二节普通杂质检验方法九、炽灼检验法

阿苯达唑

炽灼残渣取本品1.0g，依法检验（附录ⅧN），遗留残渣不得过0.2％。药物的杂质检查主题知识讲座第21页第二节普通杂质检验方法1.常压恒温干燥法4.热分析法2.恒温减压干燥法3.干燥剂干燥法十、

干燥失重测定法药物的杂质检查主题知识讲座第22页第二节普通杂质检验方法十、干燥失重测定法奥沙西泮干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％（附录ⅧL）。药物的杂质检查主题知识讲座第23页第二节普通杂质检验方法ＴＧＡＤＴＡＤＳＣ热重分析差热分析差热扫描量热法药物的杂质检查主题知识讲座第24页

第二节普通杂质检验方法十一、水份测定法

KarlFisher法测定药品中水份

(１)标定用水分测定仪直接标定。或取干燥具塞玻瓶，精密称入重蒸馏水约30mg，除另有要求外加无水甲醇2～5ml，用本液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法（附录ⅦA）指示终点；另作空白试验，按下式计算。F＝Ｗ／A－B式中F为每1ml费休氏试液相当于水重量，mg；W为称取重蒸馏水重量，mg；A为滴定所消花费休氏试液容积，ml；B为空白所消花费休氏试液容积，ml。药物的杂质检查主题知识讲座第25页第二节普通杂质检验方法测定法

精密称取供试品适量(约消花费休氏试液1～5ml),除另有要求外,溶剂为甲醇，用水分测定仪直接测定。或将供试品置干燥具塞玻瓶中，加溶剂2～5ml，在不停振摇(或搅拌)下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色,或用永停滴定法(附录ⅦA)指示终点；另作空白试验，按下式计算。供试品中水分含量(％)＝(A－B)F／W×100％式中A为供试品所消花费休氏试液容积,ml；

B为空白所消花费休氏试液容积,ml；F为每1ml费休氏试液相当于水重量,mg；W为供试品重量,mg。

药物的杂质检查主题知识讲座第26页

第二节普通杂质检验方法十一、水份测定法

KarlFisher法测定药品中水份阿莫西林水分取本品，照水分测定法（附录ⅧM第一法A）测定，含水分应为12.0％～15.0％。药物的杂质检查主题知识讲座第27页

第二节普通杂质检验方法十二、残留溶剂测定法

1毒性大，致癌，有害于环境，防止使用．苯，四氯化碳，二氯甲烷，三氯甲烷2对人有一定毒性，限制使用．乙腈，氯苯，甲醇，吡啶3对人无毒性，推荐使用．乙酸，丙酮，正丁醇药物的杂质检查主题知识讲座第28页

第二节普通杂质检验方法白田道夫法作为锑干扰时补充方法。原理：氯化亚锡在盐酸酸性中将砷盐还原成棕褐色胶态砷，与一定量标准砷溶液同法处理后颜色比较，可判断供试品中含砷量。灵敏度：以AS2O3计为20ug。加入少许二氯化汞可提升灵敏度：2ug。

药物的杂质检查主题知识讲座第29页普通杂质检验方法氯化物与硫酸盐水份与残留溶剂铁盐与重金属砷盐与溶液颜色炽灼残渣与干燥失重澄清度与易炭化物检验内容药物的杂质检查主题知识讲座第30页

第三节特殊杂质检验方法一、物理分析法（１）特殊气味乙醇中杂醇油检验取本品10ml，加水5ml与甘油1ml，摇匀后，分次滴加在无臭滤纸上，使乙醇自然挥散，一直不得发生异臭。药物的杂质检查主题知识讲座第31页第三节特殊杂质检验方法（２）特殊颜色盐酸胺碘酮游离碘取本品0.5g，加水10ml，振摇30秒钟，放置5分钟，滤过，滤液加稀硫酸1ml与氯仿2ml，振摇，氯仿层不得显色。药物的杂质检查主题知识讲座第32页第三节特殊杂质检验方法（２）特殊颜色盐酸胺碘酮游离碘取本品0.5g，加水10ml，振摇30秒钟，放置5分钟，滤过，滤液加稀硫酸1ml与氯仿2ml，振摇，氯仿层不得显色。药物的杂质检查主题知识讲座第33页第三节特殊杂质检验方法（３）溶解度差异高三尖杉酯碱溶液澄清度取本品10mg，加0.1％酒石酸溶液10ml溶解后，溶液应澄清。药物的杂质检查主题知识讲座第34页第三节特殊杂质检验方法（４）比旋度测定硫酸阿托品莨菪碱取本品，按干燥品计算，加水制成每1ml中含50mg溶液,依法测定（附录ⅥE），旋光度不得过－0.40°。药物的杂质检查主题知识讲座第35页第三节特殊杂质检验方法二、化学分析法（１）酸碱性差异乙琥胺酸度取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法测定（附录ⅥH），pH值应为3.0～4.5。

药物的杂质检查主题知识讲座第36页第三节特殊杂质检验方法（２）氧化还原性差异盐酸可卡因肉桂酰可卡因与其它易氧化物取本品0.10g，加水5ml溶解后，加5％硫酸溶液0.3ml与高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10ml，密塞，在15～20℃暗处放置30分钟，紫色不得完全消失。药物的杂质检查主题知识讲座第37页第三节特殊杂质检验方法（３）沉淀反应间苯二酚邻苯二酚取本品0.5g，加水10ml溶解后，加稀醋酸2滴与醋酸铅试液0.5ml，不得发生浑浊。药物的杂质检查主题知识讲座第38页第三节特殊杂质检验方法（４）显色反应盐酸乙基吗啡吗啡取本品0.10g，加盐酸溶液(9→1000)5ml使溶解，再加亚硝酸钠试液2ml，摇匀，放置15分钟，加氨试液3ml，摇匀；如显黄棕色，与吗啡溶液〔取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成100ml〕5.0ml用同一方法制成对照液比较，不得更深(0.1％)。

药物的杂质检查主题知识讲座第39页

第三节特殊杂质检验方法（５）产生气体反应氧化镁碳酸盐取本品0.10g，加水5ml，煮沸，放冷，加醋酸5ml，不得泡沸。药物的杂质检查主题知识讲座第40页第三节特殊杂质检验方法三、光谱分析法1、紫外光谱法（１）杂质有最大吸收华法林钠酚酮取本品，加5％氢氧化钠溶液制成每1ml中含0.125g溶液，照分光光度法（附录ⅣA），于15分钟内在385nm波优点测定吸收度，不得过0.30。药物的杂质检查主题知识讲座第41页第三节特殊杂质检验方法2、红外光谱法

甲苯咪唑

【检验】Ａ晶型取本品与含Ａ晶型为10％甲苯咪唑对照品各约25mg，分别加液状石蜡0.3ml，研磨均匀，制成厚度约0.15mm石蜡糊片，同时制作厚度相同空白液状石蜡糊片作参比，照红外分光光度法（附录ⅣC）测定并调整供试品与对照品在803cm-1

波数处透光率为90～95％，分别统计620～803cm-1>波数处红外光吸收图谱。在约620cm-1>和803cm-1波数处最小吸收峰间联接一基线，再在约640cm-1和662cm-1波数处最大吸收峰之顶处作垂线使基线相交，从而得到这些最大吸收峰处校正吸收值，供试品在约640cm-1>与662cm-1波数处校正吸收值之比，不得大于含Ａ晶型为10％甲苯咪唑对照品在该波数处校正吸收值之比。药物的杂质检查主题知识讲座第42页第三节特殊杂质检验方法3、原子吸收分光光度法维生素Ｃ铁取本品5.0g两份，分别置25ml量瓶中，一份中加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(B)；另一份中加标准铁溶液（精密称取硫酸铁铵863mg，置1000ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液25ml，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀）1.0ml，加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(A)。照原子吸收分光光度法（附录ⅣD杂质检验法），在248.3nm波优点分别测定，应符合要求。药物的杂质检查主题知识讲座第43页第三节特殊杂质检验方法四、色谱分析法1、薄层相色谱法设备简单，操作简便，分离速度快，灵敏度和分辩率较高．１）杂质对照品法２）本身对照法３）杂质对照品法与本身对照法联用４）对照药品法药物的杂质检查主题知识讲座第44页

第三节特殊杂质检验方法1、薄层相色谱法

１）杂质对照品法枸橼酸乙胺嗪【检验】Ｎ－甲基哌嗪取本品，加甲醇制成每1ml中含50mg溶液，作为供试品溶液，另取Ｎ－甲基哌嗪对照品，加甲醇制成每1ml中含50μg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸收上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以氯仿－甲醇－氨溶液(13:5:1)为展开剂，展开后，晾干，置碘蒸气中显色。供试品溶液如显与对照品对应杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深(0.1％)。药物的杂质检查主题知识讲座第45页第三节特殊杂质检验方法

２）本身对照法吡罗昔康

【检验】相关物质取本品，加氯仿制成每1ml中含20mg溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加氯仿稀释成每1ml中含0.2mg溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸收上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶ＧＦ254薄层板（0.5％羧甲基纤维素钠与1mol/L氢氧化钠溶液等容混合液为黏合剂）上，以氯仿－丙酮－甲醇(25:25:5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所显主斑点比较，不得更深。药物的杂质检查主题知识讲座第46页第三节特殊杂质检验方法３）杂质对照品法与本身对照法联用

硫酸奈替米星相关物质取本品，加水制成每1ml中含150mg溶液，作为供试品溶液；另取奈替米星标准品，分别加水制成每1ml中含1.5mg和3mg溶液，作为标准品溶液(1)、(2)；取西梭米星标准品，加水制成每1ml中含1.44mg溶液，作为标准品溶液(3)。照薄层色谱法(附录ⅤB)试验，吸收上述四种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷-甲醇-浓氨溶液(4:4:2)为展开剂，展开后，晾干，喷以0.2％茚三酮水饱和正丁醇溶液，在110℃加热20分钟。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与标准品溶液(3)所显主斑点相比较，不得更深(1％)，其它杂质与标准品溶液(1)所显主斑点相比较，均不得更深(1％)，如有一点超出，应不深于标准品溶液(2)主斑点(2％)。药物的杂质检查主题知识讲座第47页第三节特殊杂质检验方法

４）药品对照法

马来酸麦角新碱【检验】相关物质取本品，加乙醇－浓氨溶液(9:1)制成每1ml中含5mg溶液(1)与每1ml中含0.2mg溶液(2)，同时取马来酸麦角新碱对照品制成每1ml中含5mg溶液(3)，照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸收上述三种溶液各10μl,分别点于硅胶Ｇ薄层板上，以氯仿－甲醇－水(25:8:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，溶液(1)主斑点颜色及位置应与溶液(3)主斑点相一致，所显杂质斑点颜色不得深于溶液(3)对应杂质斑点，并不得有溶液(3)以外杂质斑点；溶液(2)除主斑点外，不得显任何杂质斑点。药物的杂质检查主题知识讲座第48页第三节特殊杂质检验方法2、高效液相色谱法

分离效能高，专属性强和检测灵敏度高，可准确测量各组分峰面积．１）峰面积归一化法２）不加校正因子主成份本身对照法３）加校正因子主成份本身对照法４）内标法加校正因子测定供试品中杂质５）外标法药物的杂质检查主题知识讲座第49页

第三节特殊杂质检验方法2）不加校正因子主成份本身对照法

尼群地平

相关物质避光操作。取本品，加甲醇分别制成每1ml中含1.0mg供试品溶液和每1ml中含10μg预试溶液。照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水(7:3)为流动相；检测波长为237nm。