肺动脉高压专业知识培训专家讲座

先心病与肺动脉高压

深圳市人民医院心内科

梁新剑肺动脉高压专业知识培训第1页概述先心病（CongenitalHeartDiseaseCHD）在我国发病率约为0.7-0.8%，每年新增先心病患儿约15万肺动脉高压是CHD最常见并发症，是影响患者生存和生活质量主要原因，一旦发展到重度肺动脉高压则严重影响患者治疗效果及预后肺动脉高压专业知识培训第2页发病机制动力性肺血管阻力增加肺血管结构重塑肺动脉高压专业知识培训第3页动力性血管阻力增加被动调整：当肺血管血流量增加时，肺血管被动性、代偿性扩张，肺动脉压力可基本不变主动调整：当肺血流量深入增加至正常3倍以上时，肺血管扩张到最大程度，引发肺血管阻力增高体液因子即缩血管物质增加，而舒张血管物质降低，引发肺动脉压力升高肺动脉高压专业知识培训第4页肺血管结构重塑伴随病情进展，肺血管壁细胞在高肺血流作用下，平滑肌细胞增殖及细胞外基质合成增加，肺血管结构重塑，机制上当前考虑主要有两方面：增加肺血管压力、张力、切应力，加速了平滑肌细胞增殖；一些体液因子造成细胞外基质代谢异常。肺动脉高压专业知识培训第5页肺动脉高压专业知识培训第6页临床分级正常人肺动脉平均压在静息状态下低于20mmHg假如静息状态下肺动脉收缩压>30mmHg，舒张压>15mmHg或运动过程中肺动脉平均压>30mmHg均可诊疗为肺动脉高压。

肺动脉平均压21—30mmHg为轻度肺动脉高压31—50mmHg为中度肺动脉高压>50mmHg为重度肺动脉高压肺动脉高压专业知识培训第7页按肺动脉压与外周动脉压或主动脉压之比分：<0．45为轻度肺动脉高压0．45～0．75为中度肺动脉高压>0．75为重度肺动脉高压肺动脉高压专业知识培训第8页按肺血管阻力分：(1wood=1mmHg／min·L)

<7wood单位为轻度肺动脉高压7～10wood单位为中度肺动脉高压>10wood单位为重度肺动脉高压肺动脉高压专业知识培训第9页依据肺血管病变发生次序，将其分为6级：I级：肺小动脉肌层肥厚II级：肺小动脉肌层肥厚和细胞性内膜增生

Ⅲ级：内膜纤维性增生形成板层样改变Ⅳ级：丛样病变形成V级：肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化，含铁血黄素从容VI级：出现坏死性动脉炎。I一Ⅱ级属可逆性病变；Ⅲ级为临界状态，Ⅳ一Ⅵ级均属不可逆性病变。

其病理特点为致从性肺动脉病肺动脉高压专业知识培训第10页临床表现PH临床表现为非特异性，有活动后气促、呼吸困难、乏力、晕厥、咯血、心绞痛样发作等。因为活动后心排血量不足引发缺氧致气促、呼吸困难、乏力；当肺动脉受到牵拉或右心室缺血，可发生经典心绞痛。体征有颈静脉怒张，P2亢进，右室抬举性搏动、三尖瓣返流性杂音，肝大，周围水肿等。肺动脉高压专业知识培训第11页胸部X线为肺动脉段突出，肺门动脉扩张，搏动增强肺动脉分支血管扩张伴迂曲及右室增大。肺动脉高压专业知识培训第12页心电图可出现右心室肥厚，电轴右偏，心肌劳损等改变。肺动脉高压专业知识培训第13页超声心动图心脏和／或大血管间压力阶差测定法:

在不合并肺动脉瓣狭窄及右室流出道梗阻时，肺动脉收缩压等于右室收缩压，可经过测量收缩期右室与右房压差来估测右室收缩压。

右房右室压差约等于4V2

V是右房室瓣最大反流速度，右房压可经过UCG测量下腔静脉宽度或经过查体观察颈静脉搏动幅度来估测[普通以5mmHg计算]。肺动脉高压专业知识培训第14页还可经过测量经过室间隔缺损和动脉导管未闭血流压差，结合血压来推算肺动脉压，因为这种测量方法依赖于右房室瓣反流或心内分流存在，故有其不足。肺动脉高压专业知识培训第15页依据右室收缩时间间期估测肺动脉压力：

用多普勒超声血流频谱测量右室射血前期(RPEP)、右室射血时间(RVET)和加速时间(AT)计算出RPEP／RVET、RPEP／AT比值，估算肺动脉平均压PAMP及PASP。当RPEP／RVET>0.3或RPEP／AT>1.1时提醒肺动脉高压，此方法不受右房室瓣反流及心功效不全影响。

mPAP=43.2×RPEP/AT-4.6sPAP=55×RPEP/AT-0.8肺动脉高压专业知识培训第16页右室等容舒张时间测定计算从肺动脉瓣关闭到右房室瓣开放时间，肺动脉高压时该时间延长。但该方法影响原因较多，如右房压升高或心率过快均可影响该指标，当前临床应用不多。肺动脉高压专业知识培训第17页CTCT可准确测定肺动脉直径，从而提醒肺动脉压力。尤其是近年来开始应用肺部螺旋CT造影能够稳定地取得直径2-3mm小动脉造影结果，能更准确地分析外周肺血管解剖细节。在成人患者中，CT成像以主肺动脉直径≥29mm来诊疗肺动脉高压存在，主肺动脉与主动脉内径比>1，也高度提醒肺动脉高压存在。肺动脉高压专业知识培训第18页MRI肺动脉高压磁共振表现包含：

中央肺动脉管径扩大和右室肥厚，可伴有右房室瓣反流和肺动脉瓣反流；

主肺动脉顺应性降低；

肺血管内血流呈慢流现象；

肺动脉流速、流量改变。肺动脉高压专业知识培训第19页右心导管检验心导管检验可直接测得管腔内压力及血流动力学情况，其所测定肺动脉压力被视为诊疗肺动脉高压金标准。右心导管不但能够明确肺动脉高压诊疗，而且能够帮助确定病因，评价肺动脉高压严重程度，同时可进行急性血管反应性试验以指导治疗。肺动脉高压专业知识培训第20页肺动脉高压专业知识培训第21页肺动脉高压专业知识培训第22页因为重复性和有效性还未证实，指南不提议用CCB、硝酸甘油及硝普钠作为血管反应试验药品。阳性：在没有降低心输出量情况下平均肺动脉压下降最少10mmHg到达40mmHg以下水平血管反应试验阳性者提醒预后好，且对CCB治疗效果好。肺动脉高压专业知识培训第23页肺小动脉楔入压心导管嵌入肺小动脉末梢部，堵塞肺小动脉而测得压力。肺小动脉楔入压反应左房压及左室舒张末期压力，间接地反应肺动脉压力。中度和重度非器质性肺高压组肺小动脉平均楔入压显著增高，器质性肺高压组肺小动脉平均楔入压降低，表明肺小动脉内膜增生、中层增厚，造成管腔狭窄。有利于区分器质性肺高压和重度非器质性肺高压。肺动脉高压专业知识培训第24页放大肺小动脉楔状造影是评价肺血管结构改变一个有价值方法。其利用影像学观察肺小动脉组织病理改变，且可多肺段造影观察，检验范围较大并可重复。肺动脉高压专业知识培训第25页其它血管内超声：是无创性超声和有创性心导管检验相结合新型显像技术，够清楚地观察到血管腔三层结构组织学改变及肺动脉搏动情况，能够在更大范围内考查肺血管床。肺组织活检肺动脉高压专业知识培训第26页肺动脉高压专业知识培训第27页肺动脉高压专业知识培训第28页治疗病因治疗：肺动脉高压初始治疗是针对基础疾病和诱发原因进行治疗适当体育活动，防止重体力活动，预防劳累后晕厥；加强吸氧，防止低氧环境，不勉励到高海拔地域，不勉励洗热水澡或淋浴，预防暂时外周血管舒张致全身低血压和晕厥提议接种流感和肺炎球菌疫苗，以预防呼吸道感染肺动脉高压专业知识培训第29页药品治疗抗凝剂特发性肺动脉高压患者口服抗凝剂能够提升存活率。当前推荐应用华法令抗凝剂应用于其它原因肺动脉高压是有争议，缺乏证据支持。先心病患者应用抗凝剂可使咯血危险性增加，对每例患者应评定其危险性和获益。肺动脉高压专业知识培训第30页IPAH(B级)和继发于胶原性血管病、先天性心脏病等疾病(C级)PAH患者均应接收华法林抗凝治疗。在儿童并不首选抗凝治疗,而应先考虑其它药品治疗(B级),伴右心功效不全或确实存在高凝状态患者能够给予华法林抗凝,不伴右心功效不全或高凝状态儿童接收抗凝治疗时应选择最低治疗目标国际标准化比率肺动脉高压专业知识培训第31页利尿剂：右心容量负荷过重患者应用利尿剂可显著改进其症状。不过，快速和过量应用利尿剂可加重全身低血压和肾功效不全。强心甙：即使未经过系统研究，但洋地黄惯用来治疗肺动脉高压合并难治性右心功效衰竭。地高辛对于肺动脉高压合并间歇或慢性房颤最为有益。肺动脉高压专业知识培训第32页血管扩张药品α受体阻滞剂：可抑制缺氧性肺血管收缩、扩张肺血管、降低肺动脉压。

妥拉唑林：首次1~2mg/(kg·次),静注10分钟,以后1~2mg/(kg·h)速度静脉维持,酚妥拉明：0.3mg/(kg·次),

该类药品缺点是作用时间短,需长久维持静点,体循环血压下降显著。肺动脉高压专业知识培训第33页钙离子通道阻滞剂：地尔硫卓和硝苯地平能够松弛血管平滑肌,多数研究认为能产生比较特异肺血管扩张效应,使肺血管阻力及肺动脉压均下降。舌下含服2.5~10mg/(kg·次)钙离子通道阻滞剂对心脏有负性肌力作用,多数CHD患儿不能长时间耐受,它适合用于梗阻型PH。有研究认为硝苯地平对肺血管选择性扩张作用不显著,反而有升高肺动脉压作用肺动脉高压专业知识培训第34页ACEI：卡托普利0.5~2mg/(kg·d),有快速而温和肺血管扩张作用,长久用药显示肺血管阻力连续下降,左向右分流CHD早期,肺血管阻力无显著增高而有心力衰竭时,适适用ACEI;当仅有PH而无心力衰竭时,则不宜使用ACEI,不能降低左向右分流量和改进血流动力学,而且会使病情恶化;当左向右分流CHD发展到肺动脉高压阶段,则更不宜使用ACEI,此时会造成右向左分流增加。

其它不良反应有低血压、粒细胞降低等。肺动脉高压专业知识培训第35页直接作用于血管平滑肌扩张血管药品硝酸甘油是NO供体,经过与内皮细胞上NTG受体结合生成亚硝酸盐,后者与氧气结合生成NO而发挥血管扩张作用。研究发觉该药可降低肺动脉平均压、右室舒张末期容积及心脏指数。静脉使用方法:0.1~10μg/(kg·min),普通0.3~0.5μg/(kg·min)开始连续静点。肺动脉高压专业知识培训第36页NO吸入NO经过增加血管平滑肌细胞内cGMP扩张肺血管作用，能选择性地扩张肺血管，显著降低肺动脉压力，而不影响体循环动脉压，而且能够改进肺血流／通气比，NO及其代谢产物亚硝酸盐可直接损伤肺组织，造成肺水肿和肺炎等，NO与Hb结合形成高铁血红

蛋白，会造成动脉血氧含量下降，并对红

细胞和神经系统有间接毒性。

肺动脉高压专业知识培训第37页NO半衰期短暂,需长久吸入治疗,含有一定毒副作用,吸入方法操作复杂,需有呼吸机参加,不适合用于先心术前肺动脉高压患儿而且价格昂贵。肺动脉高压专业知识培训第38页前列腺素类该类药品包含前列腺素E和前列腺环素为血管内皮花生四烯酸代谢产物,可与细胞表面前列腺素受体(G蛋白类)结合,激活腺苷酸环化酶,而引发血管扩张。PGI2类药品是当前全部血管扩张剂治疗PH热点,主要有：epoprostenol、beraprost、treprostin、iloprost肺动脉高压专业知识培训第39页PGI2不但含有强有力血管扩张作用和抑制血小板聚集作用,还可经过各种路径参加血管结构重建。PGI2可刺激血管内皮细胞释放NO,NO反过来也可刺激血管内皮细胞合成PGI2,PGI2进入血液循环后,快速在肺脏中代谢成无活性、无毒性6-酮基-前列腺素-F1a,使PGI2在体内半衰期短暂,为2~3分钟,因而要求连续应用。肺动脉高压专业知识培训第40页依前列醇(epoprosteno1)是第一个能够静脉使用制剂，是惟一经过随机临床对照研究认为能够提升存活率药品。连续输入依前列醇不但能够改进临床症状和血流动力学状态，而且还能提升重度IPAH患者存活率。依前列醇对于急性血管舒张试验无反应肺动脉高压患者也一样有效。肺动脉高压专业知识培训第41页普通从小剂量1～2ng·kg·min开始，随即依据药品副作用和患者耐受性，逐步上调剂量，直到临床症状显著改进或出现显著不良反应。稳态剂量改变范围很大为20～40ng·kg·min。静脉应用应防止突然停药造成患者肺动脉高压反弹，依前列醇应用复杂，输注前需低温保留，长久应用需中心静脉插管。其主要不良反应包含面部潮红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心以及静

脉注射相关感染和血栓形成。肺动脉高压专业知识培训第42页因为依前列醇给药方式不方便，治疗也较为昂贵以及存在连续静脉治疗相关不良反应，限制了其临床应用。许多教授已不将依前列醇作为Ⅲ级肺动脉高压首选治疗。不过对于Ⅳ级肺动脉高压还应作为首选治疗，尤其对于血流动力学不稳定者。肺动脉高压专业知识培训第43页另外3种PGI2

衍生物Treprostinil、贝前列环素(beraprost)和依洛前列素(iloprost)作为依前列醇替换品已用于临床，它们半衰期更长，药效更稳定，更轻易控制，并发症也更少。但其长久效果和适当剂量尚不明确。肺动脉高压专业知识培训第44页

内皮素受体拮抗剂肺动脉高压患者肺动脉内皮细胞内皮素表示和血浆内皮素水平都有不一样程度升高，阻断内皮素受体是治疗肺动脉高压另一主要方法。内皮素有2个受体：ETA和ETB。ETA受体激活引发血管连续收缩和平滑肌细胞增殖，ETB受体介导