细胞的衰老与死亡专家讲座

第十六章细胞衰老与死亡cellagingandcelldeath细胞的衰老与死亡专家讲座第1页第一节细胞衰老第二节细胞死亡内容细胞的衰老与死亡专家讲座第2页

一、细胞衰老与机体衰老

(一)细胞衰老概念

是指伴随时间推移,细胞增殖能力和生理功效逐步下降改变过程。细胞在形态上发生显著改变，细胞皱缩，质膜透性和脆性提升，线粒体数量降低，染色质固缩、断裂等。第一节细胞衰老（cellaging

）细胞的衰老与死亡专家讲座第3页当代人类面临着3种衰老：◆生理性衰老◆病理性衰老◆心理性衰老●衰老：是机体在退化时期生理功效下降和紊乱综合表现,是不可逆生命过程。人衰老与细胞衰老相关联。细胞的衰老与死亡专家讲座第4页5体外培养年轻和老人成纤维细胞显微形态细胞的衰老与死亡专家讲座第5页物种寿命与体外培养时细胞传代次数关系细胞的衰老与死亡专家讲座第6页（二）机体衰老与细胞衰老1机体衰老并不等于体内全部细胞都衰老

不一样组织细胞寿命不一样：小肠上皮细胞2～5天、胰腺上皮细胞约50天皮肤表皮细胞1～2个月2机体衰老与体内细胞衰老有着亲密联络生物体衰老可能是组织中干细胞衰老引所致细胞的衰老与死亡专家讲座第7页二．细胞衰老与疾病1.早老性疾病早老症(Hayflick-Guilford综合征)儿童绝大多数Hutchinson-Gilford早老症致病原因是由体内核纤层蛋白A（laminA）基因突变所致。laminA基因突变影响DNA损伤修复，基因组不稳定，从而使laminA蛋白缺点细胞终止分裂，衰老过程加并过早死亡。细胞的衰老与死亡专家讲座第8页

2.干细胞衰老相关疾病老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、

Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。细胞的衰老与死亡专家讲座第9页第二节细胞死亡（celldeath）细胞死亡是指细胞生命活动结束，细胞死亡有两种不一样形式：

1.坏死（necrosis）性死亡

2.细胞凋亡（apoptosis）细胞的衰老与死亡专家讲座第10页1.坏死（necrosis）性死亡:因为损伤、缺血或感染引发细胞死亡现象，伴生炎症。2.细胞凋亡（apoptosis):由死亡信号诱发受调整细胞死亡过程，是细胞生理性死亡普遍形式。凋亡过程中DNA发生片段化，细胞皱缩分解成凋亡小体，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬，不发生炎症，又称程序性细胞死亡。细胞的衰老与死亡专家讲座第11页程序性细胞死亡：在一定时间内细胞按特定程序发生死亡，这种死亡含有严格基因时空性和选择性。程序性细胞死亡最终止果是细胞凋亡，而细胞凋亡并非都是程序化如：抗癌药所致细胞死亡、

循环负荷过重引发细胞死亡等细胞的衰老与死亡专家讲座第12页一、细胞凋亡含有主要生物学意义1．发育过程中去除多出细胞蝌蚪发育过程尾部细胞凋亡细胞的衰老与死亡专家讲座第13页细胞凋亡在指（趾）形成中作用细胞的衰老与死亡专家讲座第14页程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量调整细胞的衰老与死亡专家讲座第15页2．去除正常生理活动过程中无用细胞

衰老红血细胞、前T、前B淋巴细胞3．去除病理活动过程中有潜在危险细胞

DNA损伤细胞、有癌变危险细胞、病毒感染细胞细胞的衰老与死亡专家讲座第16页在发育过程中凋亡异常引发并指（趾）凋亡异常细胞的衰老与死亡专家讲座第17页二、细胞凋亡形态学和生化特征1.形态学特征细胞核改变—核质浓缩，核膜核仁破碎，DNA降解成为约180bp-200bp片段细胞质改变—细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆细胞的衰老与死亡专家讲座第18页细胞膜改变—膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，胞膜结构依然完整，凋亡小体形成—凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物外溢，所以不引发周围炎症反应，凋亡小体可快速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬细胞的衰老与死亡专家讲座第19页细胞的衰老与死亡专家讲座第20页电镜下凋亡细胞(A-B)与坏死细胞(C)细胞的衰老与死亡专家讲座第21页２.细胞凋亡生化特征

(1)

染色质裂解为特定DNA片段细胞凋亡中DNA内切酶活化，形成长度180~200bp及其整倍性片段

b.在DNA电泳中形成梯状带细胞的衰老与死亡专家讲座第22页(2)细胞膜磷脂酰丝氨酸（PS）:

是早期凋亡细胞特殊标志。(3)胱天蛋白酶（caspase）:(含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶)凋亡过程中由这些蛋白酶组成一系列级联反应，使靶蛋白活化或失活而介导各种凋亡事件。细胞的衰老与死亡专家讲座第23页(4)胞浆Ca2+、pH改变(5)线粒体在细胞凋亡中作用呼吸链受损释放细胞色素C(胱天蛋白酶家族激活物)产生活性氧类物质（ROS）主要起源，ROS是细胞凋亡信使分子和效应分子细胞的衰老与死亡专家讲座第24页

特征细胞凋亡细胞坏死诱导原因生理及弱刺激强烈刺激受累范围单个细胞丢失成群细胞死亡膜完整性保持到晚期早期即丧失细胞体积降低、固缩增大、肿胀染色质凝聚成半月形稀疏成网状细胞器无显著改变肿张破坏溶酶体保持完整破坏外溢细胞形状形成凋亡小体破裂成碎片基因组DNA有控降解随机降解大分子合成普通需要不需要基因调控有无后果不引发炎症反应引发炎症反应意义生理死亡方式病理死亡方式

细胞凋亡与细胞坏死区分细胞的衰老与死亡专家讲座第25页3.失巢凋亡是又一个形式细胞程序死亡因为细胞与细胞外基质或相邻细胞脱离接触而诱发。失巢凋亡作为一个特殊程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织本身平衡、疾病发生和肿瘤转移中起主要作用细胞的衰老与死亡专家讲座第26页三、细胞凋亡分子机制（一）线虫和哺乳动物细胞凋亡相关基因1.线虫细胞凋亡基因线虫发育过程中有1090个细胞，有131个细胞将进入程序化死亡；细胞的衰老与死亡专家讲座第27页已发觉15个基因与线虫细胞凋亡相关,可分为四组：①细胞死亡基因（celldeathgene）:

ced-3、ced-4②死亡抑制基因（celldeathsuppressergene）:ced-9

(1)直接相关基因(2)与死亡细胞吞噬相关基因

ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8、ced-10

(3)控制DNA裂解基因:nuc-1

(4)特异细胞类型凋亡基因:

ces-1、ces-2

egl-1和her-1

细胞的衰老与死亡专家讲座第28页细胞凋亡路径及相关基因细胞的衰老与死亡专家讲座第29页2.人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物（1）Caspase家族(ced-3同源物)

是一类含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶，简称胱天蛋白酶（caspase）

共同特点:是富含半胱氨酸，被激活后能特异地切割靶蛋白天冬氨酸残基后肽键。细胞的衰老与死亡专家讲座第30页已发觉Caspase家族组员共有15种依据在凋亡级联反应中功效不一样可分为两类：①凋亡上游起始者:Caspase2、8、9、10、11；②凋亡下游执行者:Caspase3、6、7。其中Caspase

1、4、11参加白细胞介素前体活化，不直接参加凋亡信号传递细胞的衰老与死亡专家讲座第31页a.Caspase酶原活化：Caspase酶原在特异位点被切割（通常由另一家族组员催化），切割产生片段聚合形成由2个小亚基和2个大亚基组成有活性Caspase四聚体。

细胞凋亡过程中Caspase级联效应细胞的衰老与死亡专家讲座第32页b.Caspase级联效应：少许活化起始Caspase能够切割许多下游Caspase酶原，产生大量活化下游Caspase，其中执行Caspase切割细胞质内及细胞核内主要结构和功效蛋白，造成细胞凋亡。

细胞凋亡过程中Caspase级联效应细胞的衰老与死亡专家讲座第33页（2）Bcl-2蛋白家族(是线虫ced-9同源物)（B淋巴细胞/白血病-2，B-celllymphoma/leukemia-2）

依据其功效能够分为两大类:①抑制凋亡Bcl-2:Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1能阻止线粒体外膜通透化，保护细胞免于凋亡。②促进细胞凋亡Bcl-2:Bax、Bak，Noxa能够促进线粒体外膜通透化，促进细胞凋亡。细胞的衰老与死亡专家讲座第34页（3）p53基因(抑癌基因)DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻止在G1期,假如DNA损伤不能被修复，p53连续增高引发细胞凋亡。（4）Fas和FaslFas是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面受体，Fas配体Fasl主要表示于活化T淋巴细胞，二者结合将造成携带Fas细胞凋亡。细胞的衰老与死亡专家讲座第35页（二）细胞凋亡信号信号通路1.死亡受体介导信号转导通路2.线粒体介导信号转导通路细胞的衰老与死亡专家讲座第36页（二）细胞凋亡信号信号通路细胞的衰老与死亡专家讲座第37页四、细胞凋亡失常与疾病（一）细胞凋亡过低造成疾病1．细胞凋亡与肿瘤肿瘤细胞凋亡抑制基因和凋亡活化基因表示异常如肿瘤细胞常有p53基因突变或缺失、普通肿瘤细胞高表示Fasl，借以凋亡淋巴细胞，而又低表示Fas，而降低凋亡，形成肿瘤细胞有逃逸免疫及凋亡耐受特征。细胞的衰老与死亡专家讲座第38页2．细胞凋亡与系统性红斑狼疮因为Fas表示缺点，引发本身反应性T细胞凋亡功效丧失，造成T淋巴细胞凋亡障碍（二）细胞凋亡过分造成疾病1．细胞凋亡与神经退行性疾病中枢神经系统神经细胞丧失是各种神经退行性疾病病理特点细胞的衰老与死亡专家讲座第39页HIV感染细胞膜表面可表示gp120，其受体存在于免疫CD4+T淋巴细胞膜上，当gp120与CD4+T淋巴细胞结合后，可诱导CD4+T淋巴细胞凋亡，造成免疫系统瓦解。2．细胞凋亡与AIDS病3．细胞凋亡与心血管疾病

动脉粥样硬化、心肌病、急性心肌梗死，以及心力衰竭中均伴伴随细胞凋亡。细胞的衰老与死亡专家讲座第40页思索题1.什么是细胞衰老、细胞凋亡？2.细胞衰老与个体衰老关系怎样?3.简述细胞凋亡形态学特征及其与坏死主要区分。4.简述细胞凋亡生物学意义。5.动物细胞凋亡主要两条信号通路是什么？6.何谓Caspase家族?在细胞凋亡过程中起何作用?7.试述细胞凋亡与医学关系