遗传性非息肉病性大肠癌专家讲座

遗传性非息肉病性大肠癌

HerediaryNonpolyposisColorectalCancer温州医学院从属第一医院胃肠外科朱冠保遗传性非息肉病性大肠癌第1页

大肠癌(colorectalcancer,CRC)是最常见恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈上升趋势环境原因及遗传原因在其发病过程中起主要作用遗传性非息肉病性大肠癌第2页遗传原因造成大肠癌主要有两种家族性大肠腺瘤息肉病(familialadenomatouspolyposis，FAP)造成大肠癌,约占CRC总数1%遗传性非息肉病性大肠癌(herediarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC),约占CRC总数15%～18%。遗传性非息肉病性大肠癌第3页

一HNPCC分子机制研究

及分子病理检测

遗传性非息肉病性大肠癌第4页分子机制研究及分子病理检测HNPCC是一个常染色体显性遗传性疾病,其遗传学基础为错配修复基因(mismatchrepair,MMR)突变当前已克隆出错配修复基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5MMR表示产物为错配修复蛋白,为一个核酸水解酶,在DNA复制过程中水解错配碱基从而使DNA能准确地复制,确保人类遗传保守性和稳定性。遗传性非息肉病性大肠癌第5页分子机制研究及分子病理检测假如该基因发生突变,错配修复蛋白表示量就会下降、不表示或出现截短,使DNA复制错误增加,微卫星不稳定(MSl)而致大肠癌及其它肠外肿瘤发生。遗传性非息肉病性大肠癌第6页分子机制研究及分子病理检测MMR基因家族中各种基因在HNPCC发病中所起作用不一样约在40%～70%HNPCC病人中检测到MMR基因错义、移码等突变hMLHl及hMSH2突变约占全部突变80%,说明hMLHl及hMSH2在HNPCC发病中起主要作用。遗传性非息肉病性大肠癌第7页分子机制研究及分子病理检测携带hMLHl、hMSH2基因突变人其在70岁前发生大肠癌绝对危险为70%～90%其它肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌等发生率显著升高遗传性非息肉病性大肠癌第8页分子机制研究及分子病理检测分子水平对HNPCC了解有利于区分于其它散发性大肠癌特征,了解基因诊疗在HNPCC临床诊治中价值HNPCC发生主要分子遗传学基础是错配修复基因突变检测该基因突变是确定HNPCC最根本标准,含有前瞻性作用,能够在HNPCC病人和家眷未发病前了解其发病危险程度,从而进行随防,以发觉早期癌和预防癌。遗传性非息肉病性大肠癌第9页分子机制研究及分子病理检测惯用直接检测MMR基因突变方法:单链多态性分析蛋白截断试验变性凝胶电泳直接测序等各种检测方法均不能检测出全部HNPCC病人遗传性非息肉病性大肠癌第10页当前惯用检测方法(1)扩增、检测其基因组DNA:提取组织或淋巴细胞中基因组DNA,利用内含子、外显子交界处设计引物,分别扩增多个外显子,然后进行琼脂糖电泳或SSCP。该方法优点是用DNA作模板,防止了RNA操作繁琐与RNA酶降解危险性,且检测完整无遗漏。缺点是需要多对引物及屡次PCR,耗资费时遗传性非息肉病性大肠癌第11页当前惯用检测方法

(2)分段扩增患者及正常对照hMSH2、hMLH1之cDNA,然后电泳及SSCP检测(3)IVSP(invitrosynthesizedprotein)法:即提取mR-NA,反转录出cDNA,再经PCR扩增,产物进行体外转录、翻译,电泳比较蛋白产物,依据缺点性蛋白,再检测其基因改变遗传性非息肉病性大肠癌第12页当前惯用检测方法

(4)检测突变相对集中hMSH2ex-on5。因为exon5突变率约占HNPCC突变总数10%,能够将exon5PCR产物经MSeI消化,正常产生69nt和17nt两个片段;而突变者产生39、30、173个片段此法检验相对热点exon5较为快捷,但漏诊率高遗传性非息肉病性大肠癌第13页

二临床特点

遗传性非息肉病性大肠癌第14页二临床特点HNPCC是起源于DNA错配修复基因突变常染色体显性遗传疾病遗传这些突变个体一生患结直肠癌风险为80%与FAP不一样是HNPCC病人极少表现为腺瘤性息肉,但显示结直肠癌早发和转移,从而显示快速腺瘤到癌过程。遗传性非息肉病性大肠癌第15页发病特点

(1)早期发生大肠癌，其诊疗年纪平均为45岁,易于发生在右半结肠。这同散发性结直肠癌平均65岁和主要发生于左半结肠相有所区分（2）HNPCC病人多发生同时性或异时性结直肠癌,而且显示黏液百分比增加和肿瘤分化低,肿瘤边缘淋巴细胞增生(3)常有大肠以外多器官受累，如子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌，胃癌等（4）有较高生存率,这可能与部分HNPCC病人早期诊疗相关遗传性非息肉病性大肠癌第16页

三

诊疗标准遗传性非息肉病性大肠癌第17页三

诊疗标准1991年成立了HNPCC国际合作组织(ICG-HNPCC),并同时制订了HNPCC临床诊疗标准,即所谓

Amsterdam标准遗传性非息肉病性大肠癌第18页

Amsterdam标准(1)一家族中在连续2代人中最少有3例大肠癌病人;(2)最少1例为其它2例一级亲属;(3)最少1例在50岁前发病;(4)排除家族性腺瘤性息肉病(FAP)遗传性非息肉病性大肠癌第19页三

诊疗标准符合Amsterdam标准HNPCC家系含有以下特征：发病早肠外肿瘤多见肿瘤位于近段结肠黏液腺癌多见预后相对很好遗传性非息肉病性大肠癌第20页三

诊疗标准因为Amsterdam标准严格性,所以从其确立开始就得到许多研究者质疑不少国家学者还依据地域和人种等不一样特点制订了对应诊疗标准对于家族中出现不足3个病例家系也一样含有HNPCC临床及分子特点,就此提出

非经典HNPCC临床诊疗标准遗传性非息肉病性大肠癌第21页三

诊疗标准另外,伴随错配修复基因突变研究逐步深入,发觉Amsterdam标准将HNPCC家系中主要组员—肠外肿瘤排除在HNPCC诊疗范围之外。为此ICG-HNPCC于1998年修改了Amsterdam标准,将肠外肿瘤包含在HNPCC诊疗范围中,称为Amsterdam标准(Ⅱ)遗传性非息肉病性大肠癌第22页Amsterdam标准(Ⅱ)(1)家族中最少有3个组员确诊患HNPCC相关肿瘤包含结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤;(2)其中1例为其它2例一级亲属(父母、弟兄姐妹);(3)最少有连续2代患病;(4)最少1例在50岁前发病;(5)排除家族性腺瘤性息肉病及其它遗传性结肠癌综合征。遗传性非息肉病性大肠癌第23页三

诊疗标准Amsterdam标准(Ⅱ)尽管将肠外肿瘤包含在HNPCC诊疗范围,不过肠外肿瘤范围在不一样国家和地域存在一定差异我国学者在近年来研究中发觉胃癌也是主要HNPCC肠外肿瘤之一遗传性非息肉病性大肠癌第24页

日本HNPCC临床诊疗标准(1)1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌；(2)1级亲属中2个或2个以上结直肠癌,并符合以下标准之一：①结直肠癌诊疗年纪小于50岁；②右侧结肠癌；③同时性或异时性结直肠多原发癌；④伴同时性或异时性结肠外恶性肿瘤遗传性非息肉病性大肠癌第25页

三．外科治疗遗传性非息肉病性大肠癌第26页

三．外科治疗HNPCC治疗应区分于散发性大肠癌据文件预计HNPCC患者在接收常规结直肠癌根治手术后，10年内再次发生结直肠癌机率可高达40％～45％遗传性非息肉病性大肠癌第27页三．外科治疗对符合Amsterdan或日本HNPCC临床诊疗标准患者，主要手术方法主要有以下几类:(1)预防性筛查(2)全结肠切除(3)全结肠、直肠切除(4)半结肠切除或大部结肠切除遗传性非息肉病性大肠癌第28页(1)对整个大肠进行预防性筛查,手术切除检出同时性多发肿瘤

遗传性非息肉病性大肠癌第29页

(2)

行全结肠切除及回直肠吻合术,预防异时性多发性癌发生。因为HNPCC基因突变携带者患子宫内膜癌危险率较高,对无生育要求女性HNPCC患者或携带者还应行子宫及双侧附件切除术;遗传性非息肉病性大肠癌第30页(3)全结肠、直肠切除，回肠储粪袋肛管吻合术遗传性非息肉病性大肠癌第31页（4）半结肠切除或大部结肠切除者,应定时进行内窥镜及宫腔镜检验,做好随访防治工作。遗传性非息肉病性大肠癌第32页三．外科治疗因本病外显率约在80％,故预防性手术还有一定争议在决定手术前必须慎重考虑到各种原因预防性结肠切除对那些不能定时内镜监测HNPCC携带者更为适宜对于那些过分恐惧未来死于结肠癌患者手术能够处理心理负担遗传性非息肉病性大肠癌第33页三．外科治疗病人有肛管括约肌受损时,全结肠切除选择要慎重因为老年人手术危险性和较难适应手术后结肠变短,手术宜慎重遗传性非息肉病性大肠癌第34页

四、HNPCC患者及家系随访

遗传性非息肉病性大肠癌第35页患者及家系随访结直肠是HNPCC患者术后随访重点HNPCC患者结直肠息肉发生率和正常人相同，其肿瘤发生也一样遵照散发性结直肠癌发生模式，只不过HNPCC肿瘤处于更高自然突变率背景中早期发觉并切除结直肠息肉是预防癌发生主要伎俩遗传性非息肉病性大肠癌第36页患者及家系随访纤维结肠镜和气钡双重造影检验是当前惯用方法纤维结肠镜可同时进行治疗，应作为首选方法HNPCC患者胃癌、胰腺癌、胆道系统和泌尿系统癌发生率均比正常人群高,腹部超声、胃镜等检验可能有利于其早期发觉。遗传性非息肉病性大