肝功能衰竭专业知识培训专家讲座

病理生理学个论肝功效衰竭/不全HepaticFailure/Insufficiency肝功能衰竭专业知识培训第1页第一节肝功效衰竭概念肝功能衰竭专业知识培训第2页生物性理化性遗传性免疫性损伤原因肝细胞枯否细胞代谢合成解毒免疫功效损伤症状表现黄疸出血肾衰昏迷感染肝衰、死亡急性肝功效衰竭慢性肝功效衰竭功效不全衰竭胆汁分泌和排泄营养性概述肝功能衰竭专业知识培训第3页1.肝功效衰竭定义(晚期)“肝功效衰竭”，表现为肝昏迷及肾功效不全“肝功效不全”出现黄疸,出血,感染,肾功效不全及肝性脑病等临床症状肝脏生理功效代谢,分泌,合成,解毒及免疫各种致肝损伤原因↓肝实质细胞及枯否细胞广泛严重受损↓肝功效在以下方面出现严重障碍肝功能衰竭专业知识培训第4页肝细胞严重、广泛退化坏死

→

急性暴发性肝功效衰竭肝硬化晚期或肝癌

→慢性肝功效衰竭2.肝功效衰竭分类肝功能衰竭专业知识培训第5页生物学原因肝炎病毒(尤其是乙肝病毒)、细菌、寄生虫等(2)理化原因工业毒素、一些药品、酒精等(3)遗传原因特发性血色病,威尔逊病,a1-抗胰蛋白酶缺点等(4)免疫原因

(5)营养原因3.肝功效衰竭病因肝功能衰竭专业知识培训第6页肝细胞功效、数量↓糖代谢脂代谢蛋白代谢凝血功效障碍电解质生物转化功效胆汁分泌、排泄肝糖原↓胰岛素灭活↓→低血糖免疫功效胆盐高胆红素血症→黄疸内毒素血症补体↓纤维粘连蛋白↓内毒素吞噬能力↓醛固酮被灭活↓→K+排出↑→低K+稀释性低钠血症蛋白合成↓→低蛋白血症吸收消化分解能力↓肝性腹水脑病药品代谢障碍激素灭活减弱Kupffer细胞4.肝功效衰竭对机体影响肝功能衰竭专业知识培训第7页第二节肝性脑病肝功能衰竭专业知识培训第8页一系列神经精神综合征

肝性脑病

1.概念急性或慢性肝功效障碍肝性昏迷肝性脑病最终临床表现继发于严重肝病神经精神综合症临床上也称肝昏迷（hepaticcoma）肝功能衰竭专业知识培训第9页病毒感染或药品中毒→广泛肝细胞坏死(急性暴发性肝炎)

→内源性肝性脑病2.分类

依据病因学门静脉或血吸虫肝硬化

→外源性肝性脑病(自发性,无诱导原因)

(各种诱因通常加速发病)肝功能衰竭专业知识培训第10页

依据

病情进展

临床神经精神症状

急性,亚急性及慢性

1st期(前驱期)：情绪行为轻微改变

轻度知觉障碍，焦虑，精神集中时间缩短

2nd期(昏迷前期)：症状加重

嗜睡，神情冷淡，感知障碍，人格障碍及行为异常3rd期(昏睡期)：显著精神错乱，昏睡但能够唤醒

4th期

(昏迷期)：昏迷不能唤醒，对疼痛刺激无反应2.分类肝功能衰竭专业知识培训第11页肝性脑病是一个神经精神功效紊乱.以下特征提醒：

肝性脑病主要有脑部代谢及功效紊乱引发

l)症状在一定时期内是可逆2)病灶分布比较弥散3)脑形态学无显著改变4)常伴随有生物化学异常

3.发病机制肝功能衰竭专业知识培训第12页氨中毒学说

假神经递质学说氨基酸失衡学说GABA(伽马氨基丁酸)学说3.发病机制围绕肝性脑病发病机制，已经有多个假说被提出:这些不一样假说之间并不是相互排斥传统看法认为，肝性脑病发病机制几乎必定是多原因参加。肝功能衰竭专业知识培训第13页支持氨中毒学说证据

①80%肝性脑病患者血液或脑脊液中氨浓度比常人高出1-3倍。②在肝硬化患者中，假如饮食中富含氮（高蛋白）则易发肝性脑病；反之，限制高蛋白饮食则减轻肝性脑病几率或症状。③降氨疗法能够有效治疗肝性脑病。④能够使用氯化铵在动物中克隆肝性脑病模型。

氨气分子被广泛认为在肝性脑病发病过程中起主要作用，但其中分子机制不十分清楚。（1）氨中毒学说

肝功能衰竭专业知识培训第14页citrulline氨生理代谢123尿素25%ATP代谢酶尿素循环尿素氨基酸氧化酶尿素酶骨骼肌小肠肝血管肾肝功能衰竭专业知识培训第15页血氨升高原因l)尿素合成下降及氨去除不足

2)氨合成上升肝功能衰竭专业知识培训第16页肝脏各种损伤原因↓代谢酶功效失调,底物供给不足及ATP耗竭↓尿素循环障碍↓经过尿素合成去除氨下降1)尿素合成下降/NH3去除不足因为门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过肝脏直接进入血液→血氨↑肝功能衰竭专业知识培训第17页①2)氨生成过多主要起源：肠道次要起源：肾脏和肌肉（禁食时）

正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。

肝功能衰竭专业知识培训第18页2)氨生成过多肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿消化吸收↓残留蛋白↑→NH3↑肠蠕动↓→细菌丛生

上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑合并肾功效障碍→氮质血症→弥散入肠道尿素↑→NH3↑①肠道肝功能衰竭专业知识培训第19页②肾功效不全→尿素排泄↓,尿素进入肠道增加↑③肌肉运动增加(躁动不安,震颤)→腺苷酸降解代谢合成氨↑②③2)氨生成过多肝功能衰竭专业知识培训第20页血氨升高对脑部毒害作用l)干扰脑部能量代谢2)改变神经递质

3)对神经细胞膜直接抑制

肝功能衰竭专业知识培训第21页1)脑部能量代谢紊乱①a-酮戊二酸消耗增多

②还原性辅酶I消耗增多③ATP消耗增多④抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A↓Krebscitricacidcycle④NH3NH3NH3肝功能衰竭专业知识培训第22页2)神经递质改变抑制丙酮酸脱羧酶

①激动型神经递质↓消耗谷氨酸②抑制型神经递质↑肝功能衰竭专业知识培训第23页3)直接抑制神经细胞膜氨抑制Na+-K+-ATP酶活性，而且竞争性抑制K+进入细胞内，从而干扰膜电势及神经元激活肝功能衰竭专业知识培训第24页氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑肠黏膜水肿-肠功效↓-细菌生长-氨↑肾功效↓-氮质血症-氨↑产生↑去除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖生物氧化作用）兴奋性递质↓抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导问题：部分患者无血氨↑降低氨后并未使有些患者好转急性肝功效不全时血氨水平与症状不相关昏迷小结肝功能衰竭专业知识培训第25页2.假神经递质学说(1)脑干网状结构与清醒状态维持神志清醒神经递质

去甲肾上腺素多巴胺非特异性上行投射系统各种神经冲动肝功能衰竭专业知识培训第26页(2)真性及假性神经递质真神经递质假神经递质1)结构与功效有功效无功效去甲肾上腺素HO—HO——CHOHCH2NH2HO—HO——CHCH2NH2多巴胺

苯乙醇胺—CHOHCH2NH2HO——CHOHCH2NH2羟苯乙醇胺肝功能衰竭专业知识培训第27页苯乙醇胺(b–羟化酶)

羟苯乙醇胺由单胺氧化酶进行分解代谢2)假性神经递质生成机制苯丙氨酸苯乙胺

(细菌脱羧酶)酪氨酸---酪胺小肠大脑肝脏(2)真性及假性神经递质肝功能衰竭专业知识培训第28页神志清醒真性神经递质

去甲肾上腺素多巴胺非特异性上行投射系统神经冲动过多假性神经递质在脑干网状结构神经元中积聚神经冲动传导障碍CNS功效障碍→昏迷3)假性神经递质合成增多后果(2)真性及假性神经递质肝功能衰竭专业知识培训第29页假性神经递质学说脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）多神经元交换、多突触假性神经递质堆积神经冲动传递（-）真性递质被竞争性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）皮层昏迷背景1970年发觉左旋多巴能够改进肝昏迷结构相同肠道细菌+蛋白质—芳香族AA肝功效差→中枢系统—羟化小结肝功能衰竭专业知识培训第30页神经递质合成依赖于前体氨基酸比率芳香氨基酸(AAA):苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸支链氨基酸(BCAA):结氨酸，亮氨酸，异亮氨酸生理状态下，BCAA:AAA比率为1:33.5肝性脑病时，BCAA↓,AAA↑,BCAA/AAA比率为1:0.6~1.23.氨基酸失衡假说(1)氨基酸平衡肝功能衰竭专业知识培训第31页胰岛素/胰高血糖素

由肌肉与肝蛋白降解代谢产生AAA

AAA分解代谢AAA转化为葡萄糖

肝功效紊乱(2)氨基酸失衡机制BCAAAAA胰岛素灭活

血液中胰岛素浓度升高骨骼肌与脂肪组织中BCAA摄取及降解肝功能衰竭专业知识培训第32页正常代谢路径

异常代谢路径抑制苯丙氨酸酪氨酸(P-羟化酶)

(a-脱羧酶)

(a-脱羧酶)

(T-羟化酶)多巴(b-羟化酶)

(Tr-羟化酶)

(D-脱羧酶)

(b-羟化酶)

多巴胺

(D-b-羟化酶)

苯乙醇胺

5-HT

去甲肾上腺素

羟苯乙醇胺胺(3)氨基酸失衡后果色氨酸酪胺苯乙胺(假性)(抑制性)(假性)肝功能衰竭专业知识培训第33页BCAA,AAABCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用，过多AAA进入大脑

假性神经递质真性神经递质(苯乙醇胺及羟苯乙醇胺胺)(去甲肾上腺素及多巴胺)

脑功效紊乱(3)氨基酸失衡后果肝功能衰竭专业知识培训第34页氨基酸失衡学说现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。为何？★骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解↑--支链AA↓★蛋白分解代谢↑--大量芳香族AA产生—芳香AA↑★肝功效差—芳香族AA转化糖受阻--芳香AA↑芳香AA支链AA与支链AA竞争入血-脑屏障假性递质↑网状系统昏迷问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转胰岛素/胰高素↓--分解代谢↑小结这一学说是对假性递质学说补充与发展肝功能衰竭专业知识培训第35页GABA→增加神经细胞膜对Cl－通透性→神经元超极化（抑制性神经递质）24%~45%神经元末端是GABA-能性在一些肝性脑病患者中，血浆GABA浓度与发病呈相关性，而使用苯二氮受体拮抗剂可暂时缓解肝性脑病4.伽马氨基丁酸假说

1)伽马氨基丁酸与肝性脑病肝功能衰竭专业知识培训第36页肝衰肠道细菌合成GABA↑2)肝性脑病中GABA增加机制BBB通透性↑肝脏去除GABA↓肝脏去除GABA肠道细菌合成GABAGABA↑正常血脑屏障肝功能衰竭专业知识培训第37页

神经冲动↓GABA从突触前神经元囊泡中释放↓结合到位于突触后神经元GABA-受体上↓细胞外Cl－流入突触后神经元↓突触后神经元超极化

↓3)GABA增加造成肝性脑病机制结合到位于突触前神经元GABA-受体上

细胞内Cl－流出突触前神经元

突触前神经元去极化反馈抑制GABA↑中枢神经抑制肝功能衰竭专业知识培训第38页肠细菌合成GABAGABA↑肝去除能力↓血脑屏障*突触后膜GABA受体↑并结合GABA↑*细胞外Cl-离子内流—神经原超极化—中枢N系统抑制昏迷小结肝功能衰竭专业知识培训第39页硫醇(起源于甲硫氨酸)

抑制尿素合成,线粒体呼吸及Na+-K+-ATP酶活性

短链脂肪酸(脂肪代谢)

抑制Na+-K+-ATP酶活性,干扰膜电位及神经元冲动传导

酚(起源于酪氨酸)

5.其它神经毒素作用

肝功能衰竭专业知识培训第40页单独而言，上述假说均不能全方面解释肝性脑病。当肝脏衰竭，以下原因可能联合作用引发肝性脑病:#神经毒性物质在血液中积累，诱导脑功效失常#异常毒素干扰正常神经递质合成#GABA能神经传导异常激活#循环中毒素破坏血脑屏障6.综合性假说肝功能衰竭专业知识培训第41页GABA转氨酶抑制脑部GABA积聚肝性脑病肝功效失常

高血氨

脑毒性作用真神经递质AAA进入大脑5HT

假神经递质谷氨酰胺AAABCAA胰岛