药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备

药品生产企业洁净厂房、工艺用水、设备及监控1药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第1页一、洁净厂房概述药片是特殊商品，除了必须严格控制药片成份以外，还必须控制微生物量。伴随科学技术深化，发觉细菌等微生物在空气中难以存活，它必须依附在尘埃上才能存活。科学家和工程师依据微生物生存特征，研制不一样类型过滤器，经过多道过滤，最终依据药片生存要求，能够到达100,000级，10,000级和100级洁净度要求。同时，经过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法，到达生产车间舒适或低湿要求，温度也可经过换热器控制。2药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第2页1-1 洁净厂房设计 药厂总平面布置和工艺布局总设计 整齐生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不会造成交叉污染。 洁净厂房设计方法 －全封闭全空调，人流物流放开 －洁净度经过缓冲逐层提升，到达无菌要求。100级无菌室设计，当前国际上普通采取比较经济做法。 经过缓冲到达10万级，再经过缓冲到达1万级，最终在1万级房间局部加层流罩到达100级。3药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第3页1-2 工艺布局 按照生产工艺流程及所要求空气洁净等级进行合理布局，同一厂房内生产操作不能相互影响，不一样洁净度区域之间人员和物流出入，要设缓冲区，预防交叉污染。 取样室（可设在储备区）、称量室、备料间空气洁净度与生产要求一致。 足够大中间储备室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。 生产区和包装区分开，更衣室分开。 不一样洁净度工作服分别清洗、整理。 取样室、中心称量室，采取层流设计。4药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第4页1-3 洁净厂房建筑要求 洁净室（区）内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面交界处宜成弧形或采取其它办法，以降低灰尘积聚和便于清洁。 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其它公用设施，在设计和安装时，应考虑使用中防止出现不易清洁部位。与墙壁或天棚连接部均应密封。 洁净室（区）应依据生产要求提供足够照明。主要工作室照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求生产部位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。 洁净室（区）安装水池、地漏不得对药品产生污染。100级洁净（区）不得设置地漏。5药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第5页1-4 空调设计1-4-1 空气平衡和流向 空气从洁净室流向次洁净室。 生产区对外保持正压（>10PA） 活性物质生产室保持负压。 易产生粉尘车间为负压。 开口工段为正压。（或局部层流） 洁净设备间为负压。 洁净房间对隔层和机房为正压。 生产车间内办公室保持正压。6药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第6页1-4 空调设计1-4-2 气体组织 包装车间、更衣室、走廊和浴室采取上送上回。 生产车间、灌装车间、储备室采取上送下回。 洁净车间不得采取走廊回风。洁净区设法采取上送下回时，可采取侧送侧回，但要注意气流是否流过生产操作面。 风口设置时，注意气体流能保护操作面。7药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第7页1-5 环境系统验证1-5-1 环境控制确认 确认100级无菌区，10,000级和100,000级洁净区，辅助洁净区室尘埃粒子控制。 安装确认 －环境控制区域对应被同意设计图及相关流向图（空气流向、压差、温度、湿度、人流、物流）。 －系统描述和设计特征。 －相关文件有：DOP测试、完整性试验、环境参数文件 仪表校验文件、操作手册和标准操作法。8药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第8页1-5 环境系统验证 运行确认 －确认整个环境调试、运行时到达设计要求。搜集调试运行时数据（温度、相对湿度、风速、换气次数、风压、风量、空气流向以及机电设备运行状态参数）。 －测试总尘埃粒子和菌落数，证实系统运行到达设计要求。 主要性能测试：空气平衡（空气总风量、新风量、回风量、空气流向和空气分配）；温度、湿度和照度测试；空气压力和控制测试；悬浮粒子数测试；外界诱导空气测试；粒子分散和过渡过程连续时间测试微生物测试（悬浮菌和沉降菌）。9药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第9页1-5 环境系统验证1-5-2 验证 尘埃粒子测定 浮游菌和沉降菌测定 首次测试不合格处理 验证时，总尘埃粒子或空气菌落数测试结果超出范围需在不合格后紧接在原取样点重做二次，二次结果合格都放入表格内，可认为经过验证。 重做菌落样前房间需消毒10药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第10页1-5 环境系统验证1-5-3 欧美洁净级别比较 洁净级别 总平均粒子数 浮游菌 沉淀菌

欧洲（EU） 209E美国 ≥0.5μM ≥5μM CFU/M3 CFU/4Hours

A级（静态） 100级

25P/ft3或875P/M3

0 <1 <1 A级（动态） 100级

100P/ft3或3500P/M3

0 <1 <1

B级（静态） 100级

100P/ft3或3500P/M3

0 2 2 B级（动态） 10,000级

10,000P/ft3或350,000P/M3

58P/ft3或200P/M3

5 5 C级（静态） 10,000级

10,000P/ft3或350,000P/M3

58P/ft3或200P/M3

20 20

C级（动态） 100,000级

100,000P/ft3或3,500,000P/M3

580P/ft3或20,00P/M3

50 50

D级（静态） 100,000级

100,000P/ft3或3,500,000P/M3

580P/ft3或20,00P/M3

100 5011药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第11页二、工艺用水制备2-1 药厂工艺用水药厂工艺用水有三种：饮用水、纯化水（无离子水）注射水(WFI）。 饮用水－中药材、中药饮片清洗、浸泡、提取工艺用水。 纯化水（USP） －非无菌制剂配料工艺用水。 －非无菌制剂直接接触药品设备、器具和包装材料 最终一次洗涤用水。 －非无菌原料药精制工艺用水。 注射用水（WFI）－无菌制剂、无菌原料药直接接触药品包装材料 最终一次清洗用水。 －无菌原料药精制工艺用水。

12药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第12页二、工艺用水制备2-2-1 经典纯水（USP）制备工艺流程源水→混凝澄清→多介质过滤器→软化器→活性碳过滤器→水箱→粗过滤器→反渗透或电渗透→水箱→阳床→脱气→水箱→阴床→水箱→混床→紫外杀菌或臭氧杀菌→精密过滤或超出滤→使用点2-2-2 上海施贵宝纯水制备工艺自来水→多介质过滤器器→活性碳过滤器→5μ过滤器→反渗透系统→纯水桶→混床→紫外灯→0.2μ过滤器→USP纯水桶→使用点13药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第13页二、工艺用水制备2-3 纯水（USP）和注射水（WFI）测试2-3-1 USP23－纯水测试方法和推荐日期 －钙和硫酸盐 1840 －二氧化物 1850 －氯化物、氨、氧化物 1890 －重金属 1900 －总固物 1947 －PH 1970 －细菌内毒素 1983 －总碳、铝 1993 －导电率、TOC 199414药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第14页二、工艺用水制备2-3-2 USP23－更新纯水测试方法 －旧 新 －PH 1998年5月取消 －钙、硫酸盐 电导率（645） 氯化物、氨 二氧化碳 －氧化物 TOC（643） －重金属、总固物、大肠菌 取消 － 增加细菌测试15药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第15页二、工艺用水制备2-3-2 （USP23）纯水和注射用水测试标准名称 纯水（USP） 注射水（WFI）总有机碳（643） <500ppb <500ppb导电率（645） <4.7μs/cm(PH) <4.7μs/cm(PH)细菌数 <100CFU/ml <10CFU/ml内毒素 0.25EU/LAL 0.25EU/LAL注：1.PH5-7（1998年5月取消） 2. PPb微克/升

16药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第16页三、新型制剂设备应用3-1 固体制剂工艺设备近年来，世界上对制剂工艺设备进行了较多改革，开始采取了多功效密闭、真空输送、磨、筛和重力落料等先进设备。预防产品污染，提升工作效率，降低劳动强度称为符合GMP要求环境保护生产系统。 多功效密闭容器（Bin）－同一容器完成份配、混粉、输送、落料。配置自动清洗和干燥设备。 配置重力落料式真空输送系统。 真空振动筛（Compact）和真空磨粉（整粒）机（Comill）。 混和制粒干燥机（Onebowlprocessor）。17药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第17页三、新型制剂设备应用3-2 全自动监控制药设备（呆瓜机） 全自动模块式原位清洗高速压片机 全自动模块式高速胶囊机 全自动薄膜包衣锅 自动清洗干燥容器系统 原位清洗系统（沸腾干燥、固体和液体制剂配料）18药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第18页四、自动控制与在线特殊控制4-2 生产环境控制 中美上海施贵宝制药有限企业生产环境采取世界上先进强生企业METASYS中央监控系统。对100级、10,000级和100,000级生产控制区域温度、湿度和相对压差进行严密动态监控，确保生产环境一直符合GMP要求。 上海施贵宝公式还用此系统监控：锅炉运行状态，冷冻机和空压机运行状态，空调箱运行状态，变电房运行状态以及消防系统运行状态。 该系统还含有中央计算机控制调控和区域控制器调控。 该系统能够即时报警和打印，也能够以图表或曲线形式打印，以保留原始统计。 主管在办公室或家里用计算机经过电话线路也可及时了解动力设备和生产环境状态。19药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第19页四、自动控制与在线特殊控制4-3 原辅料分配计算机监控系统（Control15）计算机原辅料监控系统（Contro15）主要是利用高速通讯网络，把采购控制中心、仓库接收中心、抽样和化验中心、中心称量室以及投料站经过Control15控制系统连接起来。经过计算机监控，确保生产物料严格按生产指令备料、称重、投料和物料控制。20药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第20页四、自动控制与在线特殊控制4-4在线SAFELINE金属探测机 研发公式：美国礼来（EliLilly）企业 地址：印地案钠波利斯（Indianapolis）研发中心 上海销售：梅特勒－托利多仪器（上海）有限公式 功效：100％在线检测药片和胶囊中铁质、非铁质和不锈钢等金属 特点：Safeline药片金属检测机安装在压片机出口处，高度可自由 调整、适用性强、产品接触部无器件经FDA认证，易于拆卸清洁。

Safeline金属探测机有自检灵敏度，假如检测到金属而剔除开得不够快，则驱动报警器报警。

Safeline金属探测机是新型自动测试和采样系统－ATAS一部分。ATAS能打印汇报，显示采样数据，包含捡出金属统计，报警统计或其它所需数据。21药品生产企业洁净厂房工艺用水与设备第21页四、自动控制与在线特殊控制4-5 包装自动生产线质量确保检验装置(AQAI) 为了确保包装材料和产品不混同，瓶中无异物，水泡眼包装无 空片、断片及异物，确保包装无空瓶、无缺瓶贴以及缺片等质 量事故，上海施贵宝按美国总企业要求均安装自动检测装置。条形码－标签、说明书、单盒、软管和铝箔数码摄像检测系统－水泡眼包装线标签缺乏探测器－检测标签情况倒吹风机－玻瓶、塑料瓶生产线