抗血管生成的意义

抗血管生成的意义抗血管生成的意义第1页抗血管生成的意义第2页抗增殖类药品治疗改进了生存但依然存在不足抗增殖药品仅作用于肿瘤细胞，个别细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药品递送↓残余肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗另一主要步骤是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成抗血管生成的意义第3页连续血管生成是恶性肿瘤特征之一AdaptedfromHanahan,etal.Cell逃逸凋亡自给生长信号组织侵袭和转移无限复制潜力对抑制生长信号不敏感连续血管生成肿瘤

细胞抗血管生成的意义第4页血管生成是肿瘤发生发展主要过程血管生成是贯通整个肿瘤生长过

程主要特征1在各种肿瘤类型中，血管生成与

肿瘤进展相关2-5

在肿瘤发展不一样阶段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer;3:401–10抗血管生成的意义第5页抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，相互填补，最大程度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药品仅作用于肿瘤细胞，个别细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药品递送↓残余肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管退化切断肿瘤细胞

营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1＋1>2肿瘤治疗新理念存活血管正常化，血浆渗漏↓组织间压↓药品递送↑

抑制新生和再

生血管生长连续抑制残余

和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗

最大程度地控制和杀灭肿瘤抗血管生成的意义第6页肿瘤血管生成非常复杂，包括各种细胞和因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74BMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells抗血管生成的意义第7页迄今为止发觉最主要调控因子-VEGFDvorakHF及其同事发觉了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人确认了第一个VEGF受体FerraraN等人确认了VEGF主要作用VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞生长，是血管形成关键因子抗血管生成的意义第8页VEGF是肿瘤血管生成关键介导因子抗血管生成的意义第9页VEGF连续表示在整个肿瘤生长久间起关键作用1.Ferrara.EndocrRev;2.Hicklin,Ellis.JCO;3.Jain.NatMed.4.Jain.Science;5.Gerber,Ferrara.CancerRes;6.McDonald,Baluk.ChestVEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中表示血管生成因子

1微环境中各种因子均经过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移VEGF连续表示，一直是血管生成主要介导因子

2–5伴随肿瘤深入发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在各种肿瘤中过分表示肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、

血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成肿瘤血管是异常妨碍抗肿瘤药品递送抗血管生成的意义第10页Baluk,etal.CurrOpinGenetDevVEGF诱导血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展发芽肿瘤血管内皮发芽抗血管生成的意义第11页VEGF诱导形成肿瘤血管是异常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors正常结肠结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级不依赖VEGF依赖VEGF抗血管生成的意义第12页VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol细胞外纤维

蛋白胶促进

内皮细胞迁移组织间压

异常影响O2

和药品递送VEGF低氧环路

产生，深入

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠血管系统VEGF过分表示小鼠血管系统抗血管生成的意义第13页抑制VEGF可造成现存微血管结构退化在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，个别血管血流降低，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，个别血管血流降低1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev

2.Tongetal.;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol;4Erber,etal.FASEBJ*VEGF抑制剂:VEGF-TrapandAG013736抗血管生成的意义第14页抑制VEGF可使存活肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，VEGF高水平可造成血管渗透性过高、组织间压增高，造成传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制能够降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统细胞内间隙及空洞和芽生降低，周皮细胞连接愈加紧密，血管形状愈加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束血管抗血管生成的意义第15页抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后血管新生植入后天数169植入前对照组l抗VEGF治疗Osusky,etal.Angiogenesis抗血管生成的意义第16页准确靶向VEGF是主要治疗策略抑制VEGF制剂包含1抗VEGF抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能准确抑制VEGF制剂仅抑制VEGF介导通路，而对“偏离目标”通路没有作用2–4抑制受体制剂可能扰乱非VEGF介导通路2–7VEGF受体

抑制VEGF

抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist;11(7)753–64;6.Kerbel.Science;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev;7(6):475–85抗血管生成的意义第17页安维汀准确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，连续抑制肿瘤生长和转移抗血管生成的意义第18页安维汀准确抑制VEGF

是美国FDA第一个同意抗肿瘤血管生成药品VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成

主要经过VEGF和VEGF受体-2相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成

安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外其它靶点

细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO抗血管生成的意义第19页安维汀：抑制VEGF产生3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed抗血管生成的意义第20页Yuan,etal.PNASUSA1996安维汀抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿

瘤血管体积减小第7天小血管已消失(右图)对照组

(生理盐水)抗VEGF单抗抗血管生成的意义第21页I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化一项直肠癌患者I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;,10(2):145–7,每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天抗血管生成的意义第22页安维汀抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药品分布安维汀治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo抚慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康

(µg/g)肿瘤内浓度*

**05101520抗血管生成的意义第23页I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度

增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;,10(2):145–7,组织间压（mmHg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天抗血管生成的意义第24页安维汀抑制VEGF抑制血管生成，

连续抑制肿瘤生长GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久疗效多西他赛(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他赛IgG对照+多西他赛IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 肿瘤体积(mm3)1101001,000抗血管生成的意义第25页早期并连续应用安维汀抗血管生成，

为转移性结直肠癌患者带来超越传统生存获益抗血管生成的意义第26页在结直肠癌肿瘤组织中，VEGF连续过分表示在结直肠癌中，VEGF-A及VEGFR-2表示均连续高表示，贯通整个肿瘤发展过程肿瘤血管生成与预后不良相关Hanrahan,etal.JPathol,;200:183-194SternfeldT,etal.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,etal.CancerRes.;60:2892-289701002003004005006007008009001000正常DukeADukeBDukeC正常DukeADukeBDukeCVEGF-A光密度单位抗血管生成的意义第27页在转移性结直肠癌治疗中

早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其快速生长并转移，所以，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超出2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等

各种因子，促使供给肿瘤血管生成拥有血供肿瘤快速生长并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

抗血管生成的意义第28页在转移性结直肠癌治疗中

连续应用安维汀，取得最大临床获益肿瘤血管生成贯通于肿瘤生长全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中连续过分表示血管生成因子，所以，在转移性结直肠癌治疗中，应连续应用安维汀抗血管生成治疗，以到达最大临床获益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology抗血管生成的意义第29页早期效应使现存血管系统退化降低肿瘤血供，增加肿瘤治疗有效率使存活血管正常化与化疗药品有效联合，增加化疗药品疗效连续效应抑制新生和再生血管生长延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成临床效应抗血管生成的意义第30页III期临床研究显示，

安维汀一线治疗为mCRC患者带来超越传统生存获益1.Hurwitz,etal.NEJM;3.Guan,etal.WCGC;2.Saltz,etal.JCO4.CharlesS,etal.JCO.;202530*No16966研究为进展前连续用药人群数据中位PFS/OS(月)PFSOS05107.611.215.620.319.921.313.418.723.128AVF2107gNO16966*ARTISTBICC-CAVF2107gNO16966ARTISTBICC-C化疗+抚慰剂化疗+安维汀抗血管生成的意义第31页PFS中位PFS/OS(月)安维汀一线治疗mCRC:

生存获益在临床实践中得以证实1.VanCutsem,etal.AnnOncol;2.Kozloff,etal.Oncologist;3.Arnold,etal.ASCOGI;4.Kubala,etal.ASCOGI;5.Cohn,etal.ASCOOS2025300510153510.69.910.813.410.122.722.925.529.325.8n=1914n=1620n=1559n=1914n=1620n=1559n=1953n=1953n=1550n=1550First-BEATBRITE德国研究捷克研究ARIESFirst-BEATBRITE德国研究捷克研究ARIES抗血管生成的意义第32页安维汀二线治疗mCRC：E3200研究

安维汀联合化疗显著延长总生存期和无进展生存期Giantonio,etal.JCO患者生存百分比1.00.200369121518 212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8无疾病进展患者百分比1.00.2002468 101214 161820222426AvsB:HR=0.61p<0.00017.34.7OSPFS时间（月)时间（月)A:FOLFOX4+安维汀B:FOLFOX4抗血管生成的意义第33页NO169661治疗

连续时间PFS+1.4 0 2 4 6 8 10 12HR=0.83p=0.0023安维汀应用至化疗结束* 0 2 4 6 8 10 12抚慰剂安维汀抚慰剂安维汀安维汀应用至化疗结束，有显著临床获益

应用至疾病进展，获益更多1、Saltzetal.JCO2、Hurwitzetal.NEJM治疗

连续时间AVF2107g2+2.9安维汀应用至疾病进展 0 2 4 6 8 10 12抚慰剂安维汀PFS 0 2 4 6 8 10 12抚慰剂HR=0.54p<0.001安维汀+4.4*No16966研究中，绝大个别患者只是应用安维汀至化疗结束抗血管生成的意义第34页安维汀应用至化疗结束，有显著临床获益

应用至疾病进展，获益更多：NO16966研究Saltzetal.ASCOSaltzetal.JCO进展前连续治疗分析仅包含按照治疗方案连续治疗，在进展前28天内应用最终一剂患者预估无进展生存率1.0 0 5 10 15 20PFS(月)0.206个月进展前连续治疗组：

PFS10.4vs7.9个月HR=0.63;

97.5%CI:0.52–0.75;p<0.0001ITT人群:PFS9.4vs8.0个月

HR=0.83;p=0.0023抗血管生成的意义第35页HR=0.48p<0.001中位总生存时间安维汀继续治疗组(n=642)05101520253035不含安维汀治疗组(n=531)19.931.8+11.9时间(月)一线治疗进展后生存时间05101520257.514.1+6.6时间(月)

ARIES研究*：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长进展后生存期HR=0.52p<0.001不含安维汀治疗组(n=336)安维汀继续治疗组(n=408)Grothey,etal.JCOCohn,etal.ASCO(abstractno.3596)*非随机，观察性研究疾病进展后连续应用安维汀治疗能够显著延长生存(包含进展前和进展后总生存时间)BRiTE研究*：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长总生存期抗血管生成的意义第36页安维汀联合化疗带来了超越传统获益准确抑制VEGF安维汀出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重肿瘤治疗策略成为现实安维汀联合化疗带来了超越传统生存获益超出100万名不一样类型肿瘤患者应用经验证实，安维汀可带来显著生存获益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69总生存/无进展生存（月）总生存mCRC总生存NSCLC腺癌无进展生存mRCC无进展生存mBC20161284015.610.320.35.811.8抗血管生成的意义第37页抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，还有各种问题有待探索相关生物标志物？最适当疗程？跨线治疗？单药维持？抗血管生成治疗联合化疗最正确给药方案？适合肿瘤类型？更恰当疗效评定？抗血管生成的意义第38页肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态（vasculogenicmimicry,VM）结构PAS阳性CD34阴性内有红细胞管腔认定为VM血管内皮衬有肿瘤细胞运输血液管道系统黑色素瘤细胞(绿色)PAS/层粘连蛋白

网络样管道系统(灰色)衬有内皮细胞血管PAS：过碘酸雪夫反应，是确定VM必须条件抗血管生成的意义第39页在有VM区域极少看到肿瘤组织

坏死现象，而附近无VM区域

坏死显著，这说明VM能够独立

地为肿瘤生长提供养分。中国医科大学杨向红教授提供抗血管生成的意义第40页

安维汀潜在生物标志物研究探索在各种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从安维汀研发开始，对广泛生物标志物进行了探索评定(临床

前>10000;临床>100)a:血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF通路标志物和CECsVEGF通路与安维汀作用机制紧密相关CECs可能反应了抗血管生成治疗后改变aRochedataonfile抗血管生成的意义第41页安维汀相关生物标志物研究结果肿瘤组织标志物血浆标志物SNPs在mCRC中，安维汀疗效与KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53状态以及微血管密度(MVD)无关1-3在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是预后因子而非预测因子6-8ECOG2100研究显示，在mBC中，VEGF-2578AA和VEGF-1154AA可能与安维汀联合紫杉醇治疗有愈加好OS相关10在mCRC中，数据提醒VEGF-A水平较高，neuropilin(NRP)水平较低，可能与PFS改进相关；CD31水平较高，提醒与OS改进相关4在mBC中，血中VEGF-A和VEGFR-2水平高，与PFS改进相关9在其它适应症中（E4599,AVITA研究），这些SNPs没有取得证实11,12在GaC中，neuropilin水平较低，与OS改进相关5在NSCLC中，基线ICAM-1水平低，E-selectin从基线降低似乎与PFS和OS改进相关7,8在胰腺癌中，VEGFR-1rs9582036-A等位基因可能与安维汀+吉西他滨+厄洛替尼治疗有愈加好OS相关11在mNSCLC中，基线bFGF水平高，可能与PFS改进相关81.Inceetal.JNCI;2.Jubbetal.JCO