环境监控计划的基本原理介绍专家讲座

FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram

环境监测基础

PDA技术汇报13环境监控计划的基本原理介绍第1页内容环境洁净级别分类环境监测体系系统性监测环境监控计划的基本原理介绍第2页一、环境洁净级别分类洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3Atrest静态Inoperation动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作要求Notdefined环境监控计划的基本原理介绍第3页一、环境洁净级别分类级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（）CFU/4小时c接触碟（）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－微生物控制标准环境监控计划的基本原理介绍第4页二、环境监测体系清洁和消毒取样位置选择取样频率警戒和纠偏程度环境监测数据管理细菌判定偏差调查/CAPA环境监控计划的基本原理介绍第5页二、环境监测体系1，清洁和消毒执行清洁和消毒程序是整个工厂管理主要组成。要用环境监测数据来评价这些程序有效性影响消毒消毒原因：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面消毒剂效率测试残留去除环境监控计划的基本原理介绍第6页二、环境监测体系空气悬浮粒子监测确定采样点位置按公式（B.1）求出最少采样点数目：

NL

＝式中NL—最少采样点数（四舍五入为整数）。

A—洁净室或洁净区面积，以㎡计。注:在水平单向层流时，面积A能够看作是与气流方向呈垂直流动空气截面积。环境监控计划的基本原理介绍第7页二、环境监测体系空气悬浮粒子监测每个采样点每次采样量VS用下式确定：

20

VS＝——

×1000

Cn·m

VS—每个采样点每次最少采样量，用升表示

Cn·m—为相关等级要求最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气）。

20—粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数连续监测系统环境监控计划的基本原理介绍第8页二、环境监测体系空气浮游菌监测浮游菌监测（主动法）撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验沉降菌监测（被动法）沉降碟在空气中暴露时间<4小时监控整个灌装过程只能给出定性和半定量数据应结合空气浮游菌数据，对沉降碟结果进行评价环境监控计划的基本原理介绍第9页二、环境监测体系环境表面监测应该对接触产品表面、地面、墙以及设备定时进行监测接触碟–用于平整表面取样面积25cm2培养基要凸起，高于碟子边缘培养基中含有中和剂表面擦试法-用于非规则表面擦拭面积大约为25cm2定性或定量表面样应在无菌操作结束时取（以最大程度地降低无菌制造过程中关键表面污染风险）擦拭法和接触碟法均可使用环境监控计划的基本原理介绍第10页二、环境监测体系2，取样位置选择：哪些部位微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？在生产过程中，什么地点最轻易长菌？取样点选择需要统计学设计或依据网格法来确定？在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑效部位？什么活动会造成污染扩散？在某一部位取样操作，足以造成测试数据差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？环境监控计划的基本原理介绍第11页二、环境监测体系2，取样位置选择：系统取样点环境空气（灌装线）靠近敞开和/或者已灌装容器洁净室空气最靠近工作区域水使用点表面（厂房）地面、门把手、墙、帘子表面（设备）灌装线、控制面板、供胶塞料斗压缩空气离开压缩机最远点无菌检验系统最靠近真空源接口灌装线操作人员最少要检手指印单向流（比如，单向流罩）靠近活动最多区域取样点举例环境监控计划的基本原理介绍第12页二、环境监测体系2，取样位置选择：无菌灌装线应以微生物污染风险为基础来考虑取样点应在产品或组件暴露区域周围取样，如：在灌装针头处将产品装载入冻干腔室处胶塞供料桶无菌部件进行连接操作部位不影响生产过程操作人员频繁活动处靠近产品，但不接触产品位置环境监控计划的基本原理介绍第13页二、环境监测体系3，取样频率批生产动态监测日常监测轮转监测选择取样频率关键点是尽可能判别出系统潜在缺点。环境监控计划的基本原理介绍第14页二、环境监测体系3，取样频率:

USP

1116洁净区取样频率100级或更高级别每班一次100级区毗连支持性区域(如：10,000级)每班一次其它支持性区域(100,000级)每七天二次可能与产品/容器相接触区域每七天二次无菌生产区其它支持性区域（不与产品相接触，通常为100,000级或更低）每七天一次环境监控计划的基本原理介绍第15页二、环境监测体系4，警戒和纠偏程度纠偏程度：相关GMP和药典法规要求，连续三次超出以下警戒程度视为超出一次纠偏程度警戒程度：依据验证数据历史运行监测结果基于统计学制订环境监控计划的基本原理介绍第16页二、环境监测体系5，数据管理监测日期取样地点取样方法微生物菌落数或微粒数，判别结果产品批号当前纠偏程度环境监控计划的基本原理介绍第17页二、环境监测体系5，数据管理：趋势分析分析目标用警戒/纠偏值来确定“纠偏办法”确定现行警戒/纠偏程度标准是否恰当用定时汇报来更新管理。年度汇报中包含数据总结和对纠偏程度回顾环境监控计划的基本原理介绍第18页二、环境监测体系6，细菌判定BioMerieuxVitek,Inc.(Vitek)BiologPEAppliedBiosystemsQualicon™,aDuPontSubsidiaryAPI革兰氏染色环境监控计划的基本原理介绍第19页二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA:压缩气体系统马上重复测试测试该过滤器完整性

检验并在必要时（如复测证实超标时）更换过滤器。评定偏差对已处理组件和/或产品影响环境监控计划的基本原理介绍第20页二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA:HVAC系统回顾检验人员活动水平回顾检验/进行气流方式/烟雾试验回顾无菌操作人员技术回顾生产区内更衣要求对气体过滤器进行泄漏检验并测试二侧减差

回顾车间清洁/消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率检验区域压差，尤其是上一次消毒后压差对机械设备潜在污染源进行评定检验、评定房间完整性（比如油漆剥落，天花板、墙和地面上裂缝，）

回顾审核产品风险环境监控计划的基本原理介绍第21页二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA：水系统检验水系统内毒素和化学项目数据检验水系统其它样品或取样点生物负荷，将出水点与系统污染水平对比回顾检验消毒程序有效性及和程序执行周期回顾检验系统预防性维护统计检验样品搜集和使用规程检验系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位置是否适当评定所述系统对已处理组件及/或产品影响环境监控计划的基本原理介绍第22页二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA：人员评定人员对产品可能影响/污染回顾审查无菌检验数据回顾检验其它区域环境监测数据回顾检验有于手套消毒剂配制及其使用期判定全部独特形态分离菌（人与环境对比）对操作人员培训情况进行评定面试操作人员，看潜在风险对操作人员再培训，重新确认资质（考评）环境监控计划的基本原理介绍第23页三、系统性监测水系统监测压缩空气监测生产环境监测人员监测产品和组件微生物负荷监测无菌检验环境监测环境监控计划的基本原理介绍第24页三、系统性监测人员监控及资质确认取样方法：接触碟法：操作服手指印法棉签擦拭取样：手套环境监控计划的基本原理介绍第25页三、系统性监测人员监控及资质确认取样方法：接触碟法：操作服手指印法棉签擦拭取样：手套环境监控计划的基本原理介绍第26页取样位置：双手手指印头部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩接触碟法27三、系统性监测环境监控计划的基本原理介绍第27页基于无菌操作污染风险级别进行监控针对不一样无菌操作人员采取不一样取样频率、不一样取样数量，装机人员（A级区操作人员）无菌胶塞等物料添加人员B级区工作人员维修人员/QA人员/环境监测人员接触碟法28三、系统性监测环境监控计划的基本原理介绍第28页取样时机：工作结束，离开级区前取样处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）不得在刚才消毒过后29三、系统性监测环境监控计划的基本原理介绍第29页三、系统性监测微生物负荷监测应有灭菌前、中间控制及原料测试生物负荷规程应对低浓度微生物恢复/回收方法进行验证如有证据表明环境中存在厌氧菌，则应考虑采取厌氧培养基应有生物负荷目标值、警戒程度，并有超出这些指标应取办法文件环境监控计划的基本原理介绍第30页三、系统性监测工艺生产活动拟考虑监测监测地点发酵/主要捕捉•将菌种接种至扩增罐培养•接种至发酵罐•搜集物均质•产品搜集•转移管连接点线•靠近密封圈及发酵罐位置

•靠近均质器活塞

•靠近离心机

•无菌方式补料/取样口纯化•工艺罐、层析柱加料

•搜集各个组分

•将搜集组分合并•在产品暴露环境靠近生产活动空气和表面

•单向流工作台

•靠近组分搜集器•层析柱加料口或超滤口处配制•配制容器

•在配制时投料

•除菌过滤•配制容器开口处•配制罐至无菌接收罐无菌连接点环境监控计划的基本原理介绍第31页