美罗华利妥昔单抗

美罗华

（利妥昔单抗）Mabthera（Rituximab）1美罗华利妥昔单抗第1页2B细胞产生、激活和分化：1.骨髓中产生各种淋巴细胞祖细胞、前体细胞2.在抗原刺激和Th细胞辅助下B细胞被激活，深入分化为分泌抗体浆细胞或记忆细胞3.淋巴结是成熟B细胞主要定居部位美罗华利妥昔单抗第2页CD（clusterofdifferentiation，分化群）白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不一样谱系、不一样阶段及细胞活化过程中出现或消失细胞表面标识分子CD：应用以单克隆抗体判定为主方法，未来自不一样试验室单克隆抗体所识别同一分化抗原归为一个分化群。CD20：表示于除浆细胞外发育分化各阶段B细胞，可能经过调整跨膜钙离子流动直接对B细胞起作用，在B细胞增殖分化中有主要调整作用。

3美罗华利妥昔单抗第3页利妥昔单抗：人鼠嵌合性单克隆抗体，可与胸腺、脾脏、外周血和淋巴结B淋巴细胞上CD20特异性结合，从而引发B细胞溶解。4美罗华利妥昔单抗第4页结构由鼠抗CD20单克隆抗体可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段组成人源性区域能够介导正常宿主效应功效5SmithMR.Rituximab(monoclonalanti-CD20antibody):mechanismsofactionandresistance.[J].Oncogene,,22(47):7359-7368.美罗华利妥昔单抗第5页VitalE.Rituximab[M].SpringerHealthcareLtd..6MechanismsofB-cellkilling1.补体介导细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合并与补体C1q结合，激活补体级联反应形成膜攻击复合物；2.直接诱导B淋巴细胞凋亡：开启Caspase-3介导信号转导通路诱导细胞凋亡;3.抗体依赖性细胞介导细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，巨噬细胞、自然杀伤细胞、单核细胞经过其Fc受体与RTXFc段结合而聚集，诱导CD20+B淋巴细胞溶解。Antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity(ADCC)isbelievedtobethemostimportantmechanism美罗华利妥昔单抗第6页适应症说明书：复发或耐药滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型B细胞非霍奇金淋巴瘤）CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤类风湿性关节炎血管炎肉芽肿（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）其它（Off-Lable）：抗体介导心脏移植排斥反应、ITP、LN、TTP（取得性）、儿童本身免疫性溶血性贫血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病、特发性膜性肾病、肾病综合征、FSGS、寻常天疱疮、移植后淋巴细胞增生性疾病、脾边缘区淋巴瘤、巨球蛋白血症7美罗华利妥昔单抗第7页儿童肾脏疾病中应用系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎ANCA相关性血管炎肾病综合征（激素依赖、频复发、激素耐药、移植后复发）肾移植（移植后淋巴细胞增生性疾病PTLD、抗体介导排斥反应、ABO血型不合移植诱导和脱敏治疗）8TullusK,MarksSD.Indicationsforuseandsafetyofrituximabinchildhoodrenaldiseases[J].PediatricNephrology,美罗华利妥昔单抗第8页RTX治疗机制因造血干细胞和浆细胞不表示CD20，所以美罗华是靶向治疗B淋巴细胞恶性肿瘤理想药品但在一些本身免疫疾病治疗中，浆细胞和其产生抗体在造成炎症反应中起着主要作用，美罗华详细疗效仍未明确过去认为PNS中微小病变和FSGS是一个T淋巴细胞功效紊乱造成疾病，但最近研究表明B淋巴细胞也起主要作用9美罗华利妥昔单抗第9页10LatermodelsemphasizethenonantibodyrolesofBB淋巴细胞不但经过产生抗体起到免疫调整作用，而且可与T淋巴细胞相互作用产生细胞因子，起到抗原提呈和调整免疫作用。美罗华利妥昔单抗第10页治疗难治性NS可能机制RTX经过去除B淋巴细胞，首先降低抗体产生，另首先减轻B淋巴细胞与其它免疫细胞如T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞相互作用来发挥其效应免疫球蛋白吸附疗法治疗FSGS患儿，能够显著减轻尿蛋白MCD患儿中可溶性CD23(B淋巴细胞活化标志物)和CD25(T淋巴细胞活化标志物)均升高有研究表明CD20也在T淋巴细胞表面表示发觉RTX还能够直接与足细胞结合，经过与足细胞表示鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，稳定足细胞骨架，预防细胞凋亡11美罗华利妥昔单抗第11页儿童肾病综合征12激素依赖及频复发相关报道激素耐药相关报道美罗华利妥昔单抗第12页相关报道年Gulati等报道，24例SDNS患儿激素诱导缓解后，给予RTX每七天375mg／m2，2周；RTX治疗后口服激素1.50mg/kg，隔日2周→1.0mg/kg，隔日4周→0.75mg/kg，隔日4周→0.5mg/kg，隔日；在RTX治疗后3个月钙调磷酸酶抑制剂减掉50％，6个月时停药随访12个月时：20/24例(83．3％)缓解，激素减至0.3~0.5mg/kg，隔日;12个月期间复发次数较治疗前显著降低[治疗前(4.0±0.4)次/(人·年)治疗后(0.2±0.3)次/(人·年)，P=0.000]13美罗华利妥昔单抗第13页相关报道年Kemper等报道，37例SDNS患儿，每七天375mg/m2，1~4个疗程；35例(94．5％)在RTX治疗后1.3(0.37～6.00)个月停用激素，22例患儿停用免疫抑制剂；在12个月时26/37例(70．3％)患儿连续缓解；复发率为24/37例(64．8％)，复发时间为5.2～64.1个月，平均9.6个月；复发时间与RTX起始使用次数相关：距第1次复发时间，16例首次接收1、2次RTX治疗患儿短于11例接收3、4次治疗时间[(10.3±3.5)个月比(23.3±18.7)个月]。14美罗华利妥昔单抗第14页不良反应心血管：脸红、高/低血压、外周水肿中枢神经系统：焦虑、寒颤、头晕、疲劳、发烧、头痛、失眠、疼痛皮肤：血管性水肿、瘙痒、皮疹、荨麻疹内分泌和代谢：高血糖胃肠道：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐、体重增加血液：贫血、淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、粒细胞降低性发烧、血小板降低肝：ALT升高神经肌肉和骨骼：关节痛、背痛、肌肉痉挛、肌痛、神经病变、感觉异常、乏力呼吸：支气管痉挛、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻炎、鼻窦炎、呼吸道感染其它：输注相关反应、感染、盗汗、人抗嵌合抗体(HACA)阳性15美罗华利妥昔单抗第15页16954例患者应用利妥昔单抗治疗，致317例不良反应，主要为第一次静脉输注反应,多为发烧、寒颤；大多数药品不良反应患者由100mg/h输注速度降至50mg/h继续输注，并对症治疗后，不良反应均消失。利妥昔单抗不良反应文件分析.临床合理用药

年7月第6卷第7期美罗华利妥昔单抗第16页严重不良反应肠梗阻/穿孔：多出现在治疗早期（1~77天内）；应注意评定腹痛和呕吐；乙型肝炎病毒再活化：在一些情况下造成暴发性肝炎、肝衰竭和死亡；在乙肝病毒再活化时停顿RTX并联合抗病毒药品治疗；感染：有活动性感染表现时不推荐使用RTX，连续低丙种球蛋白血症者（在应用RTX后超出11个月）易合并感染输液反应:约80%致命输液反应发生在第一次输注时，高危原因包含：CLL、女性、套细胞淋巴瘤或肺侵润者；心电监护，严重时应终止输注；严重黏膜与皮肤反应：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症等进行性多灶性脑白质病PML:JC病毒感染，可造成死亡17美罗华利妥昔单抗第17页后期副作用相关报道单中心回顾性研究：60例SDNS患者，单剂RTX（375mg/m2）后CSA或MMF维持治疗，6个月后停用泼尼松；如CD19+B细胞恢复（>总淋巴细胞1%）后，在MMF或CSA维持治疗下NS复发加用一剂RTX；结果:3例患者有粒细胞缺乏（粒细胞<500/mm3）,9例有低丙种球蛋白血症（IgG<500mg/dl）;在B细胞减低期间（中位时间5m，1~20m），有2例患者因细菌感染住院；60例患者中无危及生命感染发生。18

Late-onsetadverseeventsafterasingledoseofrituximabinchildrenwithcomplicatedsteroid-dependentnephroticsyndrome.ClinNephrol,Jun;85(6)美罗华利妥昔单抗第18页禁忌症禁用于已知对该产品任何成份及鼠蛋白高敏感病人严重活动性感染或免疫应答严重损害患者严重心衰患者不应使用对中性白细胞数少于1.5x109/L和/或血小板数少于75x109/L病人，使用该药要慎重，因为这类病人临床用药经验有限19美罗华利妥昔单抗第19页使用方法及用量用量：375mg/m2溶媒：0.9%NACL或5%GS稀释至1mg/ml首次滴注时：初始滴速50ml/h，最初60分钟过后，可每30分钟增加50ml/h，直至最大滴速400ml/h；以后滴注：开始滴速可从100ml/h开始，每30分钟增加100ml/h，直至最大速度400ml/h如RA患者（首次输注4.25h，后续3.25h）20美罗华利妥昔单抗第20页不良反应预防不能未稀释就静脉滴注，制备好注射液也不能用于静脉推注滴注本药30~60分钟前可给予解热镇痛药（对乙酰氨基酚）和抗过敏药（如盐酸苯海拉明）可预先使用糖皮质激素（如地塞米松0.25mg/kg）因为在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停顿降压药治疗*Someprotocolsutilizeintravenouscyclophosphamidegiventhedayaftertheintravenousrituximabdosesinordertomaximizeimmunosuppressivepropertiesandtoreducetheformationofhumananti-chimericantibodies(HACA)*预防肺部感染：复方新诺明20mg/kg，每周3次21美罗华利妥昔单抗第21页临床注意事项严密监护每名患者对出现严重反应患者，尤其是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症患者应马上停顿滴注（抗过敏、肾上腺素、吸氧等）预先存在肺功效不全或肿瘤肺浸润患者必须进行胸部X线检验全部症状消失和试验室检验恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超出原滴注速度二分之一如再次发生相同严重不良反应，应考虑停药疫苗接种：防止活疫苗，灭活疫苗最少在开始RTX治疗4周以前应用22美罗华利妥昔单抗第22页监测项目生命体征，心电监护；血常规、白细胞分类和血小板计数(每七天至每个月，血细胞降低患者更频繁，低危患者患者每隔2-4月监测)，血清电解质，尿酸，肾脏功效，肝脏功效，免疫球蛋白；外周血CD20+细胞；人抗嵌合抗体和人抗鼠抗体滴度(高水平可能增加过敏反应风险并影响疗效)；乙型肝炎筛查，PML体征或症状，肠阻塞/穿孔体征或