急性肾损伤的进展-在糖肽类抗生素选择中的运用专家讲座

急性肾损伤最新进展—在糖肽类抗生素选择中利用华西医院肾脏内科苏白海急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第1页目录AKI诊疗和分期AKI流行病学和高危原因AKI处理标准抗耐药G+球菌药品与AKI关系急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第2页第二次世界大战——第一次报道，朝鲜战争——血液透析疾病病因谱改变发达国家医院取得性ARF发病率增加老年人ARF发病率是年轻人5倍

ICUARF发病率最高发病率：无确切数据，100/10万（区域性统计）死亡率：总体死亡率50%左右面临挑战：重在预防、正确诊疗、早期治疗

背景急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第3页近十年来，提出重新命名急性肾衰竭（AcuteRenalFailure，ARF）急性肾损伤（AcuteKidneyInjury，AKI）

“衰竭（failure）”

“损伤（injury）”

有些患者虽已发生不一样程度急性肾功效异常，但还未进入肾衰竭阶段意义更贴切地反应疾病本质对于早期诊疗和早期治疗含有更主动意义急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第4页AKI定义

AKI是指不超出3个月肾脏结构或功效异常，包含血、尿、组织检测或影像学方面肾损伤标志物异常或肾小球滤过率小于60ml/(min·1.73m2）AKINOrganizingCommitteeHosteEAetal.CriticalCare.10(3):1-10,RabbH.JAmSocNephrol17:604-606,

年9月阿姆斯特丹AKI国际研讨会急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第5页AKI诊疗标准◆肾功效在48小时内突然降低最少两次Scr升高绝对值>0.3mg/dl（26.5umol/L）Scr较前升高50%◆连续6小时以上尿量<0.5ml/kg/h符合以下条件之一：单独应用尿量改变作为诊疗标按时，需要除外尿路梗阻或其它可造成尿量降低原因AKINOrganizingCommittee

年9月阿姆斯特丹AKI国际研讨会急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第6页AKI诊疗标准年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)公布了最新、全球统一AKI诊疗及分期标准AKI诊疗标准：含有以下任一情况，可诊疗为AKI：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推测在之前7天内，SCr增加到基线值≥1.5倍（即：增加基线值50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,连续达6小时1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第7页AKI分期年KDIGO公布最新AKI分期诊疗标准：分期SCr 尿量１基线值1.5-1.9倍或增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)<0.5ml/kg/h,连续6-12小时2是基线值2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h,连续时间≥12小时3是基线值３倍或血清肌酐增加到≥4.0mg/dl(≥353.6μmol/l)或开始肾替换治疗(RRT)或在年纪<18岁患者,eGFR下降至<35ml/分/1.73m2<0.3ml/kg/h,连续≥二十四小时或无尿≥12小时1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第8页肾前性肾性肾后性有效循环血量急剧下降出血进食进水少体液丢失血容量相对不足(动脉容量不足）担心、休克肾动脉闭塞或狭窄血液动力异常

血管性动脉炎高血压急性肾小球肾炎感染后急性肾炎抗GBM抗体造成肾小球肾炎急性间质性肾炎药品相关性急性肾小管坏死尿路梗阻膀胱出口处梗阻双侧输尿管梗阻缺血性肾毒性外源性抗生素等中毒物质内源性—挤压和横纹肌溶解所致肾小管内血红蛋白、肌红蛋白堵塞有害细胞因子LameireN,etal.Acuterenalfailure(review).Lancet.;365:417-30.急性肾功效损害病因急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第9页AKI概念模型AKI是一个疾病系统演变过程，详细看以下概念模型：如图：红色圈代表AKI阶段，黄色圈代表可能诱因（前期阶段），粉色圈代表中间阶段（还没有被定义）。圆圈间粗箭头代表与疾病起始或进展相关危险原因，这些危险原因可经过干预被发觉和影响。紫色圈代表AKI结局“Complications”代表AKI全部并发症，包含：预防和治疗努力，其它器官系统并发症AKI（急性肾损伤），GFR（肾小球滤过率）1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第10页21世纪AKI一些特点老年性AKI增多肾毒性药品引发AKI增多与治疗相关AKI增多复杂性AKI增多（多脏器衰竭）急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第11页AKI流行病学发生率逐年上升

院内3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%预后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD重症病人主要器官功效损伤发生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第12页AKI流行病学-1

AKI发病率高，死亡率高：源自美国资料显示：最近10年，在美国，人群AKI发生率为：6/10,000-50/10,000人住院患者AKI发生率为：1700万/年，其中高危住院患者（如：急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、心脏手术以及重度感染患者等）AKI发生率高达：10-25%ICU发病率高达：30-67.2%。因AKI而需要RRT（替换肾脏治疗）患者死亡率可高达：62.8%

1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第13页AKI流行病学-2

AKI发病率高，死亡率高：源自中国国家健康统计中心全国医院出院调查结果显示：从1979-年，急性肾损伤（急性肾衰竭）发生率是逐年递增，从1979年医院病例0.1%增加到年医院病例2%住院死亡患者中急性肾衰百分比也是逐年递增，由1979年1.5%，增至年15.7%除此之外,AKI患者住院时间更长,医疗花费也更高急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第14页AKI危险原因当患者暴露于AKI损伤原因下或AKI易感性原因增加，使得患者发生AKI风险显著增加1含有AKI损伤原因和或易感原因患者为高风险患者详细AKI损伤原因和易感原因以下：造成非特异性AKI损伤原因和易感原因1损伤原因易感原因脓毒血症脱水状态或容量不足危重疾病高龄循环性休克女性烧伤黑种人创伤CKD(慢性肾脏疾病)心脏外科手术(尤其是CPB*)慢性疾病(心脏,肺和肝脏)非心脏大手术糖尿病肾毒性药品癌症放射对比剂贫血植物和动物毒素*CPB:心肺分流术急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第15页AKI和AKI高风险患者管理标准因为当前没有特异性治疗办法能够逆转AKI，所以，早期识别和管理至关主要实际上，识别处于AKI风险或有前期临床表现AKI患者，比已经确诊为AKI患者有更加好临床结局急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第16页AKI和AKI高风险患者总管理标准KDIGOAKI指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者总管理标准1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第17页AKI其它治疗标准-能量与蛋白质危重病人胰岛素治疗目标为：血糖6.11-8.27mmol/l

AKI任何分期总能量摄入：20-30kcal/kg/d

不要为了防止或延迟开始RRT而限制蛋白摄入提议：非高分解、不需透析AKI病人摄入蛋白质:0.8-1.0g/kg/d发生AKI并行RRT治疗病人为1.0-1.5g/kg/d行CRRT（连续肾脏替换治疗）及高分解状态病人最高到达1.7g/kg/d

优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第18页AKI其它治疗标准-扩容与利尿存在AKI风险或已经发生AKI病人，在没有失血性休克证据时，提议使用等张晶体液而不是胶体液（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血容量起始治疗

推荐不要使用利尿剂预防AKI除治疗高容量负荷外，提议不要使用利尿剂来治疗AKI

1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第19页AKI其它治疗标准-药品治疗推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI提议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI提议不使专心房钠尿肽预防或治疗AKI

推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1）预防或治疗AKI提议对低血压重症病人不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）来预防AKI推荐不使用口服或静脉NAC预防术后AKI1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第20页AKI其它治疗标准-怎样选择氨基糖苷类抗生素提议尽可能不要使用氨基糖苷类药品治疗感染提议稳定状态、正常肾功效病人，氨基糖苷类药品治疗采取每日单次剂量，而非每日屡次剂量提议对每日单次剂量给予氨基糖苷类药品超出48小时病人，进行血药浓度监测提议适当初局部用药代替静脉用药

1，KDIGOAKI指南急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第21页抗耐药G+球菌药品与AKI关系糖肽类与AKI关系斯沃®与AKI关系急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第22页糖肽类药品与AKI发病关系糖肽类肾毒性机制，虽没有完全说明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：万古霉素肾毒性机制动物研究提醒3经过万古霉素积聚，造成近端肾小管细胞坏死动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导肾毒性发病机制基础．4研究发觉：在万古霉素诱导肾毒性与补体激活之间相关联5．研究证实：糖肽类肾脏毒性，不但限于近端肾小管，也包含肾单位髓质部分53，A.Gupta1etal.NethJMed.Sep;69(9):379-83.4,DieterichCetal.ToxicolSci.Jan;107(1):258-69.EpubOct16.5,LeMoyecLetal.CritCareMed.Jun;30(6):1242-5.急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第23页糖肽类药品与AKI发病关系最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第24页万古霉素肾毒性增加危险原因万古霉素治疗时间是诱发肾毒性主要原因有研究显示：超出10天治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%另有研究发觉：当万古霉素到达高谷浓度（15-20mg/l）时，伴随万古霉素治疗时间延长，肾毒性风险递增：≤7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；>14天，肾毒性发生率30%其它情况万古霉素诱发肾毒性危险原因包含：万古霉素大剂量使用高谷浓度水平入住ICU高APACHE(急性

生理学和慢性健康)॥评分应用血管加压药肥胖ICU各种危险原因伴随情况下万古霉素毒性增加与其用药剂量相关：

来自各种研究回顾性数据显示：共307例患者被评定，在没有其它肾毒性危险原因情况下，应用大剂量万古霉素患者，肾毒性发生率为6.6%,应用标准剂量万古霉素患者肾毒性发生率为２％没有其它肾毒性危险原因情况下

现有研究提醒,万古霉素肾毒性风险增加原因以下3：3，A.Gupta1etal.NethJMed.Sep;69(9):379-83.急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第25页万古霉素临床应用中国教授共识（版）基于eGFR公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x体重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年纪-0.203x0.74(女性)急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第26页年急性肾损伤RIFLE标准RiskInjuryFailureLossESRD短期内(1-7天)GFR下降>25%或Scr升高1.5倍连续24h以上急肾衰不可逆或连续>4周ESRD>3月UO<0.5/ml/kg/h超出24h无尿超出12hUO<0.5/ml/kg/h超出12小时尿量相对于入量有所降低UO<0.5/ml/kg/h超出6小时校正血肌酐或GFR下降>50%或Scr升高2倍校正血肌酐或GFR下降>75%或Scr升高3倍或Scr增加>0.5mg/d并超出4mg/dl急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第27页基线血肌酐值和GFR较难取得，ADQI推荐使用MDRD公式来评定GFR，不适合用于AKIBagshawSM,etal.NephrolDialTransplant,23:1203-10OstermannM,etal.CritCareMed,35:1837-43研究发觉，血肌酐轻微改变，即便未到达Risk分级，也与死亡率增高亲密关联ChertowGM,etal.JASN(16):3365–33706h和12h尿量在回顾性资料中难以取得，给研究带来了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到准确数据RicciZKidneyInt,73:538-546HosteEA,etalCurrOpinCritCare,12:531-537关于RIFLE标准争议急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第28页万古霉素临床应用中国教授共识（版）基于SCr公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x体重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年纪-0.203x0.74(女性)急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第29页万古霉素MICcreepVRSA不多见，欧洲细菌监测网（EARSS）数据显示有9株VISA和2株VRSA。一些监测研究表明，万古霉素MIC增高，迫近敏感高限一些研究表明：hVISA感染相比VSSA，有更多并发症和更差临床结局；而万古霉素MIC升高与hVISA出现相关急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第30页万古霉素MICcreep不是全部监测数据都证实MICcreep，可能有地域差异BMD和Etest方法结果有差异，后者更多用于临床，但其检测值相比BMD要高一倍。自动检测方法也在广泛使用，但极难准确检测出MIC<2mg/L有研究表明，之前使用过万古霉素，可能造成菌株对糖肽类敏感性下降，从而对达托霉素敏感性下降急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第31页(n=945)(n=1026)(n=1317)(n=1297)(n=1418)WangGetal.JClinMicrobiol.;44:3883-3886*一项自年1月至年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行分析监测结果万古霉素对金葡菌MIC值呈逐年上升近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌MIC值≥1µg/mL*分离菌株百分比(%)急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第32页糖肽类药品与AKI关系临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者都有AKI发生，且万古霉素发生率高于替考拉宁7总病例数N=33例AKI发生率：45.5%总病例数N=157例AKI发生率：17.2%一项由台北医学院WAN-CHENSHEN,等人进行研究，目标是依据RIFLE标准评定万古霉素和替考拉宁肾毒性．研究纳入-年MRSA菌血症患者，33例接收万古霉素，157例接收替考拉宁治疗．结果如图。AKI发生率%AKI发生率%7,ShenWCetal.Nephrology(Carlton).Nov;16(8):697-703.急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第33页斯沃®与AKI关系斯沃®:治疗耐药G+菌疗效卓越,肾脏安

全性突出,

是治疗ICU各期AKI及高危患者

耐药G+菌感染理想选择

急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第34页斯沃®肾脏安全性突出斯沃®为全新作用机制噁唑烷酮类合成抗菌药斯沃®在体内代谢为肾与非肾双通道排泄有研究证实：斯沃®在肾功效不全时主要PK（药代动力学）参数没有显著改变8本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数改变情况分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功效损害（CLCR＞80ml/min).组2：中度肾损害非透析患者（CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害非透析患者（CLCR10-39ml/min），4组：维持血液透析终末期肾病结果显示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在肾功效减退患者中没有改变；CLR

（肾排泄路径）

降低，但CLNR(非肾排泄路径）增加,所以,提议肾功不全患者无需调整剂量8.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy()51,Suppl.S2,ii17–ii25.急性肾损伤的进展—在糖肽类抗生素选择中的运用第35页有临床研究显示：斯沃®治疗ICU肾衰感染患者，未出现斯沃®相关肾损伤10斯沃®肾脏安全性突出抗菌药相关肾损伤发生率％一项多中心、回顾性对照性队列研究，目标是评定利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾功效影响。研究对入住ICU确实诊或疑似多重耐药G+球菌感染肾衰患者，分别接收利奈唑胺（79例）和万古霉素（68例）治疗，其对ICU肾衰患者肾功效影响评定结果如