中性粒细胞缺乏伴发热的处理

中性粒细胞缺乏伴发热的处理第1页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容第2页，共49页，2023年，2月20日，星期日发热：单次口温≥38.3℃或≥38℃超过1小时中性粒细胞缺乏：＜500/mcL或＜1,000/mcL并预计在48小时下降至≤500/mcL中性粒细胞缺乏伴发热的定义

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005)NCCN癌症相关感染防治指南第3页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素苏华芳,等..实用医学杂志.2007;109-111.文细毛,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):96-99.50%～77%的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少中性粒细胞数减少是恶性血液病患者血流感染的主要危险因素恶性血液病患者医院血流感染危险因素分析因素OR值(95%CI)P值住院时间>30天4.667(1.906-11.426)<0.001中性粒细胞<2.0×109/L7.875(2.228-27.836)<0.001应用广谱抗生素>1周9.036(3.437-23.752)<0.001动静脉置管≥2天4.500(1.615-12.541)0.004回顾调查582例住院恶性血液病患者，对其中30例医院血流感染患者进行单因素分析。结果显示：住院时间>30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者血流感染有关第4页，共49页，2023年，2月20日，星期日粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者李佩文,等.2005;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S(2005)S128-S132.对415例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数<0.5×109/L组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0×109/L组感染率=感染例次数/病人例次数16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～0.5～0～中性粒细胞数(×109/L)感染率(%)组间比较,P<0.05第5页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞缺乏伴感染的特点病程进展迅速可突然发生脓毒血症(Sepsis)早期感染很难通过临床表现与一般病人区别因其粒细胞计数减少，严重感染的发病率高可在获得明显微生物学感染证据前死亡2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer第6页，共49页，2023年，2月20日，星期日粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-94.中性粒细胞数（×109/L）OR值(95%CI)P值<0.1(与>0.5相比)6.00(3.09-11.67)<0.010.1-0.5(与>0.5相比)9.89(4.24-23.1)<0.01回顾调查2001~2006年美国1523例菌血症患者，对其进行二变量协方差分析。结果显示：与中性粒细胞数>0.5×109/L的患者相比，中性粒细胞数≤0.5×109/L患者的死亡率显著增加1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析第7页，共49页，2023年，2月20日，星期日AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.ICU感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低初始适当抗生素治疗——降低死亡率P<0.001P<0.001医院死亡率(%)不适当治疗适当治疗522442180102030405060全因死亡率感染相关死亡率2418第8页，共49页，2023年，2月20日，星期日不充分的初始经验性抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗病死率(%)01020304050607080菌血症1社区获得性菌血症2金葡菌菌血症3呼吸机相关肺炎4p<0.001p<0.05p=0.02p=0.02不充分初始治疗增加死亡率研究显示，不充分治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4不充分初始治疗分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5IbrahimEHetal,Chest2000;118:146-155.VallesJetal,Chest2003;123:1615-1624.KhatibRetal,EurJClinMicrobiolInfectDis2006;25:181-185.TeixeiraPJZetal,JHospInfect2007;65:361-367.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.第9页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险度分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容第10页，共49页，2023年，2月20日，星期日肿瘤患者感染风险

低危大多数实体瘤的标准化疗方案预计中性粒细胞减少小于7天 中危自体HSCT

淋巴瘤多发性骨髓瘤

CLL

嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA）预计中性粒细胞减少7-10天 第11页，共49页，2023年，2月20日，星期日高危

异基因HSCT急性白血病诱导巩固阿仑单抗（CAMPATH）治疗大剂量皮质激素治疗GVHD预计中性粒细胞减少大于10天肿瘤患者感染风险

第12页，共49页，2023年，2月20日，星期日肿瘤患者感染的易患因素

中性粒细胞减少肿瘤相关性免疫缺陷粘膜屏障破坏脾切除和功能性无脾糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用造血干细胞移植第13页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容第14页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价特殊的病史和体检：血管穿刺及置管皮肤肺和鼻窦消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠）会阴/肛周补充病史信息：主要合并疾病 最后一次化疗的时间以前有记录的感染史 最近抗生素治疗/预防医学史 HIV状态第15页，共49页，2023年，2月20日，星期日中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价接触史：家中成员有无相似症状宠物接触史旅游史结核暴露史最近血液制品使用史实验室/放射学评价：血常规包括分类，PLT，BUN，肌酐，电解质，LFT尿液分析血氧饱和度有呼吸道症状和体征的病人查胸部X线第16页，共49页，2023年，2月20日，星期日血培养×2次（每次2瓶，每瓶至少10ml）尿培养（有症状时）特殊部位培养：腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测）皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口）血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）病毒培养：粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间）中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查第17页，共49页，2023年，2月20日，星期日经验性治疗选择应基于：感染风险评估潜在的感染病原菌感染部位当地抗生素敏感性方式有无器官功能不全/药物过敏既往的抗生素治疗史中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗第18页，共49页，2023年，2月20日，星期日高危（以下任一因子）：住院期间发热明显的医学合并症或临床不稳定预计严重粒细胞减少延长：≤100/mcL及≥7天肝功不全（转氨酶＞正常值5倍）肾功不全（肌酐清除率＜30mL/分）未控制/进展性肿瘤临床表现为肺炎或其它复杂感染使用阿仑单抗3-4级粘膜炎MASCC风险指数小于21感染风险评估住院静脉治疗第19页，共49页，2023年，2月20日，星期日感染风险评估低危（无以上因子，并具有多数以下情况）：门诊病人出现发热无需要住院治疗或密切观察的相关急性合并疾病预计严重粒细胞减少持续时间短（≤100/mcL＜7天）体能状态良好（ECOG0-1）无肝功不全无肾功不全MASCC风险指数≥21住院或门诊治疗或家庭治疗（设施良好的选择性低危病人）第20页，共49页，2023年，2月20日，星期日特征

分值疾病负荷 无或轻微症状 5 中度症状 3无低血压 5无COPD 4实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染 4无脱水 3门诊病人 3年龄＜60岁 2MASCC风险计分模型KlasterskyJ,etal.JClinOncol2000;18(16):3038-51.第21页，共49页，2023年，2月20日，星期日粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌早期——细菌为主常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑草绿色链球菌和肠球菌常见G-菌——大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒（RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。第22页，共49页，2023年，2月20日，星期日静脉单药治疗（选择其一）：

亚胺培南/西司他丁（1级）美罗培南（1级）哌拉西林/他唑巴坦（1级）头孢吡肟（1级）头孢他啶（2B级）

NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗第23页，共49页，2023年，2月20日，星期日NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗静脉抗生素联合治疗：氨基糖甙类＋抗假单胞菌青霉素（1级）±β-内酰胺酶抑制剂（1级）氨基糖甙类＋广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）环丙沙星＋抗假单胞菌青霉素（1级）不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或奎奴普丁/达福普汀第24页，共49页，2023年，2月20日，星期日ImipenemmonotherapyforfeverandneutropeniaincancerpatientsFreifeldAG,WalshT,MarshallD,etal.JClinOncol.1995Jan;13(1):165-76.第25页，共49页，2023年，2月20日，星期日ARandomized,Open-Label,MulticenterComparativeStudyoftheEfficacyandSafetyofPiperacillin-TazobactamandCefepimefortheEmpiricalTreatmentofFebrileNeutropenicEpisodesinPatientswithHematologicMalignancies

ClinInfectDis.2006Aug15;43(4):447-59.Epub2006Jul10.第26页，共49页，2023年，2月20日，星期日第27页，共49页，2023年，2月20日，星期日Clinicalexperiencewithsingleagentandcombinationregimensinthemanagementofinfectioninthefebrileneutropenicpatient.AmJMed.1996Jun24;100(6A):83S-89S

第28页，共49页，2023年，2月20日，星期日2010IDSA指南低危高危环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸口服用药静脉用药不需要万古需要万古碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?氨基糖甙类

+碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?万古霉素+氨基糖甙类

+碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?第29页，共49页，2023年，2月20日，星期日抗细菌药

在中性粒细胞减少性发热的随机试验中，最近的荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。YahavD,etal.LanctInfectDis2007;7(5):338-348哌拉西林/他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。第30页，共49页，2023年，2月20日，星期日抗细菌药第31页，共49页，2023年，2月20日，星期日特殊部位评价第32页，共49页，2023年，2月20日，星期日特殊部位评价第33页，共49页，2023年，2月20日，星期日特殊部位评价第34页，共49页，2023年，2月20日，星期日经验性治疗后随访

特定部位检查实验室检测和培养： 复查血培养，记录细菌血症﹑真菌血症清除情况评价治疗反应和药物毒性： 发热趋势 感染的症状和体征评价药物毒性包括重要器官毒性（LFT和肾功能检测，至少每周2次）第35页，共49页，2023年，2月20日，星期日3-5天内评价对经验治疗的反应有反应发热趋势下降感染的症状和体征稳定或改善病人血流动力学稳定不改变初期经验治疗方案如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程初期抗生素至少用至中性粒细胞计数≥500/mcL并继续增加时第36页，共49页，2023年，2月20日，星期日感染部位及病原菌 治疗持续时间皮肤/软组织 7-14天血源感染（无并发症） 革兰氏阴性菌 10-14天 革兰氏阳性菌 7-14天 金葡菌 第一次血培养阴性后≥2周 酵母菌 第一次血培养阴性后≥2周

感染治疗持续时间建议注：对具体病人而言可能需要修改。

第37页，共49页，2023年，2月20日，星期日感染治疗持续时间建议（续）感染部位及病原菌 治疗持续时间鼻窦炎 14-21天细菌性肺炎 10-21天真菌 念珠菌 血培养第一次阴性后最少2周 霉菌（如曲霉菌） 最少12周注：下列情况考虑拔除导管——念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状杆菌，不动杆菌和黄杆菌属第38页，共49页，2023年，2月20日，星期日3-5天内评价对经验治疗的反应无反应持续或间歇性发热感染的症状和体征无改善血流动力学不稳定血培养持续阳性稳定继续目前的抗生素治疗：不必要单纯以中性粒细胞减少性发热为基础来调整抗生素不稳定广谱覆盖包括厌氧菌﹑耐药G-杆菌和耐药G+菌考虑加G-CSF或GM-CSF（2B级）确保覆盖念珠菌咨询感染科专家第39页，共49页，2023年，2月20日，星期日

经验性抗生素治疗≥4天仍发热者，考虑具有抗霉菌活性的抗真菌治疗。对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注（2B级）治疗持续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑药物毒性及感染科专家的意见3-5天内评价对经验治疗的反应第40页，共49页，2023年，2月20日，星期日抗真菌药第41页，共49页，2023年，2月20日，星期日抗真菌药第42页，共49页，2023年，2月20日，星期日抗真菌药第43页，共49页，2023年，2月20日，星期日治疗有反应的病人不明原因发热的处理中性粒细胞≥500/mcL中性粒细胞＜500/mcL停止治疗继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复（环丙沙星500mgQ8h＋阿莫西林/克拉维酸钾500mgQ8h） 或如果病人保持稳定，考虑7-14天后停止抗生素（2B级）第44页，共49页，2023年，2月20日，星期日正确使用万古霉素和其它抗G+药物万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用。除非有以