肺癌靶向进展

肺癌靶向进展第1页/共44页2011年ASCO靶向治疗进展概览一线治疗：对EGFR突变患者，一线治疗可选择EGFR-TKI对未选择非鳞癌患者，吉西他滨/顺铂/贝伐单抗优于厄洛替尼/贝伐单抗维持治疗：吉非替尼维持治疗可改善PFS，但OS未获益二线治疗：索拉非尼联合培美曲塞与单用培美曲塞相比，未能显著延长PFS埃克替尼与吉非替尼的疗效相近厄洛替尼联合培美曲塞与单用培美曲相比，可显著延长PFS和OS新靶点探索：喜忧参半第2页/共44页EURTRC研究研究设计：R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.主要终点：PFS(优效性)计划出现68个事件后进行中期分析次要终点：ORR、OS、进展部位、安全性、血清EGFR分析、生活质量分层因素：突变类型、ECOGPS(0vs.1vs.2)既往未接受化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子19缺失或21L858R突变ECOGPS0-2厄洛替尼150mg/d含铂两药化疗q3w×4RPDPD第3页/共44页EURTRC研究研究结果：PFS(ITT，2011.1.26)中期分析时，中位PFS：厄洛替尼9.4个月vs.化疗5.2个月(HR=0.42;95%CI=0.27-0.64;P<0.0001)时间(月)PFS概率1.00.80.60.40.20036912151821242730339.75.2厄洛替尼(n=86)化疗(n=87)HR=0.37(0.25-0.54)Log-rankp<0.0001R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第4页/共44页EURTRC研究研究结果：PFS的亚组分析厄洛替尼更好HR化疗更好1.00.80.60.40.20.11.52.04.0全组<65岁≥65岁男性女性PS0PS1PS2正吸烟曾吸烟不吸烟外显子19缺失L858R突变0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.76)0.28(0.16-0.51)0.37(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)173858847126579024193412011558HR(95%CI)nR.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第5页/共44页EURTRC研究研究结果：OS(中期分析，ITT)化疗组中59例患者发生PFS事件，其中51例接受二线治疗(接受EGFR-TKI治疗的有49例)1.00.80.60.40.2003691215182127303339时间(月)OS概率厄洛替尼(n=77)化疗(n=76)HR=0.80(0.47-1.37)Log-rankp=0.41703624R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第6页/共44页EURTRC研究研究结论：EURTAC是第一项比较EGFR-TKI与化疗一线治疗高加索裔EGFR突变阳性NSCLC患者的前瞻性研究研究证实厄洛替尼的PFS显著优于标准化疗进展或死亡风险降低63%(HR=0.37)总生存数据尚不成熟，已知交叉入组的发生率高如预期，没有发现新的安全性事件厄洛替尼的耐受性与以往研究一致厄洛替尼一线治疗能为EGFR突变阳性患者带来明显获益第7页/共44页NEJ002研究研究设计：A.Inoue,etal.ASCO2011,Abstract#7519第8页/共44页第9页/共44页第10页/共44页OPTIMAL研究研究设计：C.Zhou,etal.ESMO2010,Abstract#LBA13厄洛替尼150mg/d健择®

[1g/m2d1/8]卡铂[AUC5d1]q3w×≤4入组患者(N=165)既往未治疗IIIB/IV期NSCLCEGFRM+(19或21外显子L858R突变)ECOGPS0-21：1第11页/共44页OPTIMAL研究研究结果：PFSC.Zhou,etal.ASCO2011,Abstract#7520第12页/共44页OPTIMAL研究研究结果：QoLC.Zhou,etal.ASCO2011,Abstract#7520第13页/共44页用于EGFR突变患者的临床研究第14页/共44页从EGFR-TKI用于一线治疗的临床研究

中我们学到什么？对EGFR突变阳性的患者，应用EGFR-TKI可获得更好的RR，PFS和QoL应根据EGFR突变状态来选择使用，而不是患者的临床特征RR(%)mPFS(m）mOS(m)TKIChemoTKIChemoTKIChemoIPASS,EGFRmut+71.247.39.56.321.621.9IPASS,EGFRmut-1.123.51.55.511.212.7第15页/共44页为何OS没有差异？后续治疗有明显的交叉对于EGFR突变阳性的患者，EGFR-TKI用于一线或二线均可获益一线14m二线13mP=0.62一线28m二线27mP=0.67第16页/共44页Innovations研究研究设计：M.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第17页/共44页Innovations研究研究结果：PFSM.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第18页/共44页Innovations研究研究结果：OSM.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第19页/共44页Innovations研究研究结论：对未选择的非鳞癌患者，吉西他滨/顺铂/贝伐单抗的疗效优于厄洛替尼/贝伐单抗治疗相关性死亡发生率分别为6%vs.5%该研究未能证明EGFR-TKI和抗VEGF药物可产生协同作用M.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第20页/共44页INFORM研究研究设计：L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511EGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织吉非替尼

(250mg/d)安慰剂

(每日一次)1:1随机

患者年龄≥18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期≥12周WHOPS0-2有可测量病灶IIIB/IV期疾病终点主要

无进展生存期

(PFS)次要

客观缓解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

总生存期

(OS)

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性生物标记物

EGFR

突变(组织)

EGFR

突变(血浆)中位随访16.8个月第21页/共44页INFORM研究研究结果：PFS(ITT)HR‡(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰剂

(n=148)中位PFS,月

6-个月

PFS,%

12-个月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第22页/共44页INFORM研究研究结果：OS(ITT)01640567296112总生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128时间(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼

(n=148)安慰剂

(n=148)中位OS,月6个月生存率,%

12个月生存率,%18.7

82.2

68.816.9

84.9

66.0L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第23页/共44页INFORM研究EGFR突变状态与PFS020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第24页/共44页INFORM研究研究结论：INFORM研究是首个在亚裔晚期NSCLC患者中开展的维持治疗研究研究达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较安慰剂显著延长无进展生存期(PFS)ORR及DCR结果与PFS结果一致EGFR突变阳性肿瘤中PFS、ORR与DCR的获益最大两组总生存期无统计学显著性差异吉非替尼维持治疗的耐受性良好L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第25页/共44页INFORM研究与SATURN亚裔数据比较INFORMSATURNGefitnibPlaceboErlotinibPlacebomPFS4.8m2.6m17.9w11.4wP<0.001P=0.0067mOS(m)18.716.920.815.2P=0.2608P=0.0931第26页/共44页NCCTGN0626研究研究设计：J.R.Molina,etal.ASCO2011,Abstract#7513第27页/共44页NCCTGN0626研究研究结果：培美曲塞联合索拉非尼与单用培美曲塞相比，未能显著延长PFSJ.R.Molina,etal.ASCO2011,Abstract#7513第28页/共44页ICOGEN研究研究设计：Y.Sun,etal.ASCO2011,Abstract#7522第29页/共44页ICOGEN研究研究结果：埃克替尼与吉非替尼的疗效相近Y.Sun,etal.ASCO2011,Abstract#7522第30页/共44页Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究设计：J.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第31页/共44页Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究结果：PFSJ.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第32页/共44页Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究结果：OSJ.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第33页/共44页Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究结论：与培美曲塞单药相比，培美曲塞/厄洛替尼联合治疗可显著延长PFS和OS，且耐受性较好该联合治疗的疗效还需III期临床研究的进一步验证J.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第34页/共44页Erlotinib±MetMAb用于2/3线NSCLC研究设计：D.R.Spigel,etal.ASCO2011,Abstract#7505第35页/共44页Erlotinib±MetMAb用于2/3线NSCLC研究结果：D.R.Spigel,etal.ASCO2011,Abstract#7505第36页/共44页CrizotinibinALK阳性NSCLC研究设计：A.T.Shaw,etal.