肺癌脑转移诊治

肺癌脑转移诊治第1页/共42页共识背景：肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1~2个月。随着肺癌综合治疗、个体化治疗的发展，肺癌脑转移的治疗已经成为临床关注的热点之一；为进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中华抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，组织全国36家大型医院和50位专家对数据资料进行整理、分析与挖掘，同时结合国内外相关文献，遵循循证医学原则，共同制定了该共识；为国内首个肺癌脑转移诊疗共识，结合手术、放疗、化疗及分子靶向治疗等，提出了具体化，可操作的临床共识。中国肺癌杂志2017年1月第20卷第1期ChinJLungCancer,January2017,Vol.20,No.1共识背景2第2页/共42页共识组主要专家成员石远凯孙燕于金明丁翠敏马智勇王子平王东王征王孟昭王燕卢铀艾斌冯继锋刘云鹏刘晓晴刘基巍伍钢曲宝林李学记李恩孝李薇宋勇陈公琰陈正堂陈骏余萍吴宁吴密璐肖文华肖建平张力张阳张沂平张树才宋霞罗荣城周彩存周宗玫赵琼胡成平胡毅聂立功郭其森常建华黄诚韩宝惠韩晓红黎功黄昱史幼梧中国肺癌杂志2017年1月第20卷第1期ChinJLungCancer,January2017,Vol.20,No.1共识发布3第3页/共42页肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月-2个月2小脑脑干大脑脑膜脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一1EichlerAF,LoefflerJS.Oncologist,2007,12(7):884-898.石远凯等，中国肺癌杂志2017年1月底20卷第1期脑实质转移脑膜转移脑转移性肿瘤4第4页/共42页脑转移性肿瘤流行病学SCLC脑转移发生率【3】NSCLC脑转移风险【2】

首次就诊：10%

诊疗过程中：40-50%存活2年以上的患者：60-80%腺癌：11%鳞癌：6%大细胞癌：12%脑实质转移BM：常见大脑半球、小脑、脑干[1]肺癌脑转移脑膜转移LM：少见但预后更差1、EichlerAF,LoefflerJS.Multidisciplinarymanagementofbrainmetastases.Oncologist,2007,12(7):884-898.2、GoncalvesPH,PetersonSL,VigneauFD,etal.Riskofbrainmetastasesinpatientswithnonmetastaticlungcancer:analysisoftheMetropolitanDetroitSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)data.Cancer,2016,122(12):1921-19273、MurrayN,SheehanF.Limitedstagesmallcelllungcancer.CurrTreatOptionsOncol,2001,2(1):63-70.第5页/共42页脑膜转移（LM）颅内压增高脑实质受累及脑膜刺激丘脑转移瘤：丘脑综合征局灶性症状和体征主症：头痛、呕吐、视神经乳头水肿大脑半球功能区附近转移瘤：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症视野损害脑实质转移（BM）脑转移性肿瘤脑转移性肿瘤临床表现小脑转移瘤：小脑半球肿瘤：爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；小脑蚓部肿瘤：步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒肿瘤阻塞第四脑室：脑积水、颅内压增高脑干转移瘤：交叉性瘫痪副症：复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍二便失禁、脉搏徐缓和血压增高颅神经受累颅内压增高及脑积水压迫脑组织引起进行性脑功能障碍伴有脊膜播散常见受累视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等；表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作、肢体活动障碍头痛、呕吐、视乳头水肿；智力障碍、步行障碍、尿失禁；脊髓和脊神经根刺激表现6第6页/共42页共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访7第7页/共42页头颅MRI检查禁忌症的患者应行CT检查能够评价肿瘤及正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）呈高摄取，故FDGPET-CT对脑转移瘤，尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率头颅计算机断层扫描CT正电子发射计算机断层扫描PET-CT腰椎穿刺及脑脊液检查首选影像学检查方法头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见明显强化增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感头颅磁共振成像MRI血清肿瘤标志物分子病理检测肺癌脑转移辅助检查8第8页/共42页共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访9第9页/共42页脑转移数量≤3个脑转移数量›3个手术切除有症状非小细胞肺癌脑转移肺癌脑转移治疗原则EGFR突变阳性ALK阳性EGFR、ALK突变状态未知或阴性无症状立体定向放疗全脑+立体定向放疗立体定向放疗全脑放疗TKI克唑替尼化疗无症状小细胞肺癌脑转移先化疗，后全脑放疗全脑放疗谨慎评估后再行全脑放疗接受过全脑放疗，复发有症状10第10页/共42页活检术明确病理、分子或基因类

型，指导下一步治疗1、肺癌原发灶隐匿或虽原发

灶明确但取材困难；2、肺原发灶病理明确，但脑

部病变不典型或难于鉴别3、明确是肿瘤坏死抑或复发，

评估前期放、化疗效果；手术切除1、脑转移瘤患者是否适合手术切

除需考虑肿瘤个数、大小和部

位、组织学类型、患者的全

身状况等；2、以上因素要单独考量，但手术

选择还应整合所有因素、综合

权衡；3、值得注意的是，脑转移患者都

是晚期，手术选择应该谨慎手术治疗适应症11第11页/共42页1.脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。SCLC不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者危及生命者应急诊手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。

2.多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：3个以下转移灶，且手术能完全切除，与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上转移灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。

3.肿瘤大小：大于3cm者，宜首选手术；

小于5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；

介于1cm-3cm，根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是

其他治疗。

4.肿瘤部位：对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。12手术治疗适应症第12页/共42页全脑放射治疗WBRT1、NSCLC脑转移患者立体定向放射外科

治疗（SRS）失败后的挽救治疗；2、>3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始

治疗初始治疗，联合SRS局部加量；3、NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术

后的辅助治疗；4、对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的

肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；5、SCLC脑转移通常的首选治疗手段。广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论

是否有症状、转移灶多少，均可行WBRT；6、SCLC患者之前接受过脑预防照射（PCI）

者，之后出现多发脑转移时，可慎重

再次选择WBRT;立体定向放射治疗SRT1、单发直径4cm-5cm以下的转移（SCLC

除外）的初始治疗；2、≤4个转移灶的初程治疗；3、WBRT失败后的挽救治疗；4、颅内转移灶切除术后的辅助治疗；5、既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间

>6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是

坏死，可再次考虑SRS；6、局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部

加量治疗；放射治疗适应症13第13页/共42页2、SCLC脑转移的化疗4、分子靶向治疗EGFR-TKIs：吉非替尼厄罗替尼埃克替尼奥希替尼ALK抑制剂：克唑替尼色瑞替尼

阿雷替尼1、NSCLC脑转移的化疗3、鞘内注射5、抗血管生成药物：贝伐珠单抗内科治疗以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合三代细胞毒类，给患者带来生存获益；

培美曲塞替莫唑胺

广泛期SCLC伴有无症状的脑转移患者一线治疗采用全身化疗，之后或脑转移进展时在考虑WBRT肺癌脑转移内科治疗14第14页/共42页颅内(%)颅外(%)整体(%)完全缓解1(2.3)00部分缓解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病稳定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病进展6(13.9)8(18.6)11(25.6)入组患者N=42NSCLC伴无症状脑转移既往未接受化疗(一线)ECOG

PS：0-2分不能进行手术或根治性放疗既往未接受过全脑放疗主要终点：颅内ORR次要终点：PFS

OS安全性培美曲塞500mg/m2+

顺铂75mg/m2q3w*4-6前瞻性单臂多中心II期试验27位患者在接受培美曲塞治疗结束或进展后接受全脑放疗BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.颅内ORR:

41.9%，颅外ORR:

34.9%，整体ORR:

34.9%NSCLC脑转移的化疗-培美曲塞GFPC07-01研究：培美曲塞/顺铂一线治疗非小细胞肺癌无症状脑转移15第15页/共42页BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.结论:培美曲塞联合顺铂对NSCLC伴脑转移患者有效的治疗选择NSCLC脑转移的化疗-培美曲塞GFPC07-01研究：培美曲塞/顺铂一线治疗非小细胞肺癌无症状脑转移16第16页/共42页GiorgioCG,GiuffridaD,PappalardoA,etal.LungCancer,2005,50(2):247-254.NSCLC脑转移的化疗-替莫唑胺替莫唑胺对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者可以提高DCR、延长生存时间目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期研究进一步证实17入组患者：NSCLC伴脑转移既往接受过全脑放疗和针对脑转移灶的化疗ECOG

PS：0-2分主要终点：ORR次要终点：PFS

OS安全性替莫唑胺第一周期内连续5天150mg/mq/d；随后每个周期（28天）连续5天使用200mg/mq/d（无3,4级血液学毒性）前瞻性单臂多中心II期试验替莫唑胺治疗非小细胞肺癌伴脑转移（经治）反应无进展期（月）总生存期（月）完全缓解，2(6.7%)19

(12.1-25.9)24

(12.1-35.9)部分缓解，1(3.3%)11

(8.4-13.6)14(10.9-17.1)疾病稳定，3(10.0%)4

(2.9-6.4)8(6.7-11.9)疾病进展，24(80.0%)1.5(0.8-2.7)3(1.9-4.6)总体3.6(0.8-25.9)6(1.9-35.9)第17页/共42页C.J.Twelves,R.L.Souhamietal.Br.J.Cancer(1990),61,147-150SCLC脑转移的化疗-环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷建议对广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时在考虑WBRT18入组患者：SCLC伴脑转移既往未接受过放疗或化疗主要终点：ORR次要终点：DCR安全性环磷酰胺1g/m2i.v.day1；长春新碱2mgi.v.day1；依托泊苷100mgtdsp.o.days1-3每周期21天前瞻性单臂多中心II期试验环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷一线治疗小细胞肺癌伴无症状脑转移反应脑部转移灶胸部病灶总体缓解率(%)10(53%)15(79%)10(53%)第18页/共42页1、IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.PhaseIItrialofgefitinibalonewithoutradiationtherapyforJapanesepatientswithbrainmetastasesfromEGFR-mutantlungadenocarcinoma.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的非腺癌伴脑转移患者ORR为87.9%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS21.9个月吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月。EGFR19号外显子缺失突变的患者较21号外显子L858R突变的患者预后更好【1】19第19页/共42页IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗-吉非替尼20主要终点：患者确诊脑转移后的生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）

至挽救性放疗的时间

缓解率安全性一项吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的Ⅱ期研究PD（挽救性放疗）入组患者：EGFR基因敏感突变的肺腺癌未进行放射治疗的新发脑转移有活动性的颅外病灶ECOG

PS：0-2分未使用过TKI治疗每日口服吉非替尼250mgWBRTSRTR毒性若经TKI治疗后颅外转移灶消失，则中止使用TKI，并可继续进行必要的放射治疗

结论吉非替尼单药对于肺腺癌脑转移有着较好的疗效EGFR19号外显子缺失突变的患者较EGFR21号外显子L858R突变的患者预后更好第20页/共42页IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗-吉非替尼21所有患者19号外显子缺失突变21号外显子L858R突变患者例数412315CR13（31.7%）10（43.5%）3（20.0%）PR23（56.1%）13（56.5%）9（60.0%）CR+PR36（87.8%）23（100%）12（80.0%）SD4（9.8%）0（0.0%）3（20.0%）PD1（2.4%）0（0.0%）0（0.0%）吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的ORR为87.8%19号外显子缺失突变组（n=23）的ORR为100%21号外显子L858R突变组（n=15）的ORR为80%脑转移灶缓解情况第21页/共42页IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗-吉非替尼22颅内无进展生存期（iPFS）吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位iPFS为14.5个月19号外显子缺失突变组（n=23）的iPFS为17.5个月21号外显子L858R突变组（n=15）的iPFS为10.2个月（P=0.003）第22页/共42页IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗-吉非替尼23至挽救性放疗的时间吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位值为17.9个月19号外显子缺失突变组（n=23）的中位值为18.4个月21号外显子L858R突变组（n=15）的中位值为13.1个月（P=0.196）第23页/共42页IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,etal.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗-吉非替尼24确诊脑转移后的生存期（OS）（主要终点）截止至末次随访，24例患者仍存活。6个月，1年和2年的总生存率分别为97.6%，91.9%和48.6。吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位OS为21.9个月19号外显子缺失突变组（n=23）的OS为30.3个月21号外显子L858R突变组（n=15）的OS为19.8个月（P=0.025）第24页/共42页BRAIN研究：全脑放疗（WBI）+化疗对比埃克替尼

治疗伴脑转移的EGFR突变的晚期NSCLC的Ⅲ期研究

主要终点:颅内无进展生存时间(iPFS)次要终点:

无进展生存时间(PFS)颅内客观缓解率(iORR)；

总生存(OS)

安全性和耐受性PFSWuYL,

etal.

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PL03.05伴脑转移的晚期NSCLCEGFR

突变阳性&既往未接受过EGFRTKI治疗脑转移灶≧3个18-75岁预期生存时间≧12周ECOG评分0-1R1：1埃克替尼组125mgtidWBI组30GY/3GY/10F±化疗

iPFSWBI+埃克替尼/化疗埃克替尼+化疗埃克替尼125mgtid生存者继续随访颅内颅内+颅外PDPDPD颅外颅内颅外OS第25页/共42页主要终点:iPFS6月12月47.0%43.0%72.0%48.0%△24%△4%0510152025时间(月)iPFS(%)020406080100

组别WBI埃克替尼N7385事件3446

中位(月，95%CI)4.8(2.4-7.2)10.0(5.6-14.4)P0.014HR(95%CI)=0.56(0.36-0.90)30N649497612013711246935781322614513HR(95%CI)0.80(0.40-1.61)0.43(0.22-0.80)0.47(0.25-0.87)0.69(0.34-1.40)2.17(0.24-19.38)0.50(0.31-0.80)0.46(0.27-0.81)0.84(0.35-2.03)0.39(0.20-0.75)0.79(0.37-1.67)1.80(0.16-20.70)0.59(0.35-0.99)0.57(0.21-1.53)0.60(0.37-0.97)0.16(0.01-1.93)iPFS12510因素性别男女年龄≤60岁>60岁ECOGPS01吸烟状态否是EGFR突变状态外显子19突变外显子21(L858R)突变罕见突变脑转移症状无有治疗一线二线WuYL,

etal.

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PL03.05埃克替尼更优WBI更优第26页/共42页次要终点:PFS6月55.0%22.0%△33%12月19.0%9.0%△10%0510152025时间(月)PFS(%)020406080100组别WBI埃克替尼N7385事件6679中位(95%CI)3.4(2.1-4.8)6.8(5.7-7.9)P<0.001HR(95%CI)=0.44(0.31-0.63)N649497612013711246935781322614513HR(95%CI)0.69(0.40-1.17)0.31(0.19-0.49)0.41(0.26-0.63)0.52(0.30-0.91)0.35(0.13-0.93)0.48(0.33-0.70)0.42(0.27-0.63)0.49(0.26-0.94)0.36(0.22-0.57)0.52(0.29-0.94)2.12(0.46-9.71)0.44(0.30-0.64)0.52(0.23-1.18)0.45(0.31-0.64)0.23(0.04-1.45)PFS30因素性别男女年龄≤60岁>60岁ECOGPS01吸烟状态否是EGFR突变状态外显子19突变外显子21(L858R)突变罕见突变脑转移症状无有治疗一线二线12510埃克替尼更优WBI更优WuYL,

etal.

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PL03.05第27页/共42页颅内缓解率与总缓解率ORR

(%)+26.2%P<0.001+17.7%P=0.014+43.9%P<0.001+24.0%P=0.001WuYL,

etal.

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PL03.05第28页/共42页治疗相关毒性埃克替尼(N=85)(n(%))WBI±CT(N=73)(n(%))P值无10(11.8)9(12.3)-1/2级68(80.0)36(49.3)<0.0013级7(8.2)16(21.9)0.0154级0(0)10(13.7)0.0015级0(0)2(2.7)0.212总计85(53.8)73(46.2)-治疗相关毒性血液学不良事件(%)每组发生率≥10%埃克替尼(N=85)(n(%))WBI±CT(N=73)(n(%))1-4级3-5级1-4级3-5级ALT升高2.7AST升高2.7胆红素升高6.8贫血10.6037.011.0白细胞减少12.3中性粒细胞减少17.8碱性磷酸酶升高4.8012.32.7低钾血症4.8016.40血尿4.8015.11.4低蛋白血症4.8013.70骨髓抑制2.3013.71.4血小板减少1.2023.315.0症状性的不良事件(%)每组发生率≥10%埃克替尼(N=85)(n(%))WBI±CT(N=73)(n(%))1-4级3-5级1-4级3-5级皮疹27.1031.50关节痛21.2031.51.4食欲减退16.5026.00眩晕0咳嗽14.1015.10乏力12.9037.00恶心11.8023.30呕吐10.6026.00腹泻10.6011.01.4头痛10.6016.40肢体麻痹9.42.312.30脱发8.2016.40便秘4.8011.00WuYL,

etal.

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PL03.05第29页/共42页BRAIN研究(CTONG1201）首次比较了EGFRTKI和WBI在EGFR突变脑转移患者中的疗效；埃克替尼改善了EGFR突变的伴脑转移的NSCLC的iPFS和PFS；

埃克替尼组ORR和DCR也优于WBI+化疗组；推荐埃克替尼作为EGFR突变伴脑转移的晚期NSCLC的一线治疗。结论WuYL,

etal.

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PL03.05结论第30页/共42页AURA3基线时有CNS转移患者的PFS获益有CNS转移无

CNS转移人群：意向治疗人群PFS定义为从随机值疾病进展或死亡.进展包括未出现根据RECIST标准进展的死亡.

刻度线表示删失数据;CI,可信区间；CNS转移

：按照程序是基线时CNS肿块部位,病史和/或手术，和/或放疗1.00.20在险人数Osimertinib铂类/培美曲塞0369121518935180324692741424000月Osimertinib(n=93)铂类/培美曲塞

(n=51)中位

PFS,月(95%CI)

8.5(6.8,12.3)4.2(4.1,5.4)HR0.32

(95%CI0.21,0.49)1.00.20036912151818689160611163561133659100月Osimertinib(n=186)铂类/培美曲塞

(n=89)中位

PFS,月(95%CI)10.8(8.3,12.5)5.6(4.2,6.8)HR0.40

(95%CI0.29,0.55)VAPapadimitrakopoulouetal.2016WCLCAbstractPLEN03.03PFS率PFS率第31页/共42页1、SolomonBJ,CappuzzoF,FelipE,etal.IntracranialefficacyofcrizotinibversuschemotherapyinpatientswithadvancedALK-positivenonsmall-celllungcancer:resultsfromPROFILE1014.JClinOncol,2016,34(24):2858-2865.2、OuSI,AhnJS,DePetrisL,etal.AlectinibinCrizotinib-refractoryALKrearrangednon-small-celllungcancer:acphaseIIglobalstudy.JClinOncol,2016,34(7):661-668.分子靶向治疗-ALK抑制剂克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高【1】阿雷替尼对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，尤其对于脑转移病灶有很好的疗效【2】32第32页/共42页SolomonBJ,CappuzzoF,FelipE,etal.JClinOncol,2016,34(24):2858-2865.分子靶向治疗-克唑替尼克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高33入组患者：非鳞状NSCLCALK融合基因阳性既往未接受过系统性治疗脑转移患者需经治疗并稳定2周以上主要终点：PFS次要终点：ORROS安全性口服克唑替尼250mgBidPROFILE1014:克唑替尼vs常规化疗（培美曲赛联合顺铂或卡铂）

一线治疗ALK融合基因阳性的非鳞状非小细胞肺癌的多中心III期试验组内存在脑转移的例数中位PFSORR克唑替尼399.0（95%CL，6.8-15）77（95%CL，61-89）常规化疗404.0（95%CL，1.5-6.8）28（95%CL，15-44）培美曲赛500mg/m联合顺铂75mg/m或卡铂AUC5-6mg·min/mL，21天一周期1:1分组第33页/共42页IntracranialDCRbyIRRinPatientswithPreviouslyTreatedBrainMetastasesatBaselineCrizotinib(n=39)Chemotherapy(n=40)DCR,diseasecontrolrate(%CR+PR+SD)aPearsonχ2test12weeks24weeksDCR(95%exactCI;%)Difference:40%

(95%CI:21–59)

Pa=0.0003Difference:31%

(95%CI:11–52)

Pa=0.006100806040200第34页/共42页第1