肝的生物化学级医学

肝的生物化学级医学第1页/共78页肝的生物化学BiochemistryinLiver第2页/共78页肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。第3页/共78页肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。第4页/共78页肝的生物化学功能肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）第5页/共78页第一节

肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第6页/共78页作用：维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官第7页/共78页回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖的有氧氧化磷酸戊糖途径第8页/共78页不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解↑以糖异生为主脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：第9页/共78页二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。第10页/共78页

脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)肝内进行的脂类代谢途径第11页/共78页三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。第12页/共78页肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。肝在血浆蛋白质代谢中的作用第13页/共78页肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。第14页/共78页第二节

肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver第15页/共78页一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。第16页/共78页非营养物质:

既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质生物转化的对象第17页/共78页

肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的主要场所第18页/共78页（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）第19页/共78页二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应第20页/共78页生物转化反应的特点转化反应的连续性。反应类型的多样性。解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。第21页/共78页（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应１.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加单氧酶第22页/共78页

产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚第23页/共78页２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。第24页/共78页３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸第25页/共78页硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶第26页/共78页第27页/共78页肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶第28页/共78页乙酰水杨酸的生物转化过程：第29页/共78页凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：第30页/共78页1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第31页/共78页催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)第32页/共78页2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第33页/共78页主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)第34页/共78页4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)第35页/共78页５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第36页/共78页结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化第37页/共78页第三节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids第38页/共78页胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：第39页/共78页胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分第40页/共78页游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)胆汁酸按结构分：第41页/共78页游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸第42页/共78页结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第43页/共78页初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：第44页/共78页7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸第45页/共78页7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸第46页/共78页三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收第47页/共78页疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型第48页/共78页人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂(磷脂酰胆碱）协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值10︰1）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出第49页/共78页四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。第50页/共78页部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7α-羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成第51页/共78页胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程：复杂第52页/共78页胆汁酸代谢的调节胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。第53页/共78页（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟第54页/共78页（三）胆汁酸的肠肝循环能循环利用胆汁酸胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepaticcirculationofbileacid)。胆汁酸肠肝循环的概念:第55页/共78页胆汁酸的肠肝循环过程第56页/共78页在于可使有限的胆汁酸库(bileacidpool)存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bileacidpool)。第57页/共78页第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第58页/共78页胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)

和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。第59页/共78页胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。第60页/共78页体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏第61页/共78页（二）胆红素的生成肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素部位：第62页/共78页胆红素的生成过程:第63页/共78页二、血液中胆红素的运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。第64页/共78页三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素第65页/共78页胆红素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP

胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成:第66页/共78页胆红素葡糖醛酸二酯的结构:第67页/共78页两种胆红素理化性质的比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性第68页/共78页结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素第69页/共78页结合胆红素胆素原肠菌葡糖醛酸还原胆素氧化（一）胆素原生成过程：游离胆红素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素第70页/共78页（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收,进入胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，