强心胶囊治疗心衰研究进展专家讲座

多靶干预全方面保护芪苈强心治疗慢性心衰研究进展唯一含有四类西药联适用药优势标本兼治慢性心衰科技中药唯一国际注册循证研究证实疗效确切治疗慢性心衰科技中药强心胶囊治疗心衰研究进展第1页目录慢性心衰药品治疗现实状况芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究

与治疗心衰四大类药品对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究强心胶囊治疗心衰研究进展第2页目录慢性心衰药品治疗现实状况芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究

与治疗心衰四大类药品对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究强心胶囊治疗心衰研究进展第3页心血管事件链概念成为慢性心衰

防治新理念危险原因高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件链是一系列以病理生理为根本，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成链条；高血压、糖尿病等危险原因首先引发血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终造成终末期心脏病甚至死亡。

心衰发生发展是一复杂、连锁、动态过程强心胶囊治疗心衰研究进展第4页慢性心衰阶段划分

疾病谱排序（>80%）—高血压、冠心病、扩心病、糖尿病……

心血管事件链这一理论自被美国AHA/ACC心衰指南所引用，依据心衰发生发展过程，从对心衰高危人群，直至难治性心衰，分成A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”全方面概念；以及不一样阶段治疗对策。强心胶囊治疗心衰研究进展第5页已被以神经内分泌抑制剂为主新“常规治疗”或“标准治疗”所取代：ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂，有时加用地高辛心力衰竭治疗模式转变传统心力衰竭常规治疗：强心、利尿、扩血管治疗心衰关键就是阻断神经内分泌过分激活，抑制心肌重构中国慢性心力衰竭诊疗治疗指南-强心胶囊治疗心衰研究进展第6页洋地黄类治疗量与中毒量靠近；不能降低死亡率；利尿剂：轻易造成低血压、氮质血症和电解质紊乱；因长久、大量使用几乎所有心衰患者出现电解质紊乱；ACEI:起效时间往往在1—2个月，有水肿（液体潴留）时慎用，肾功能不全时禁用；β阻滞剂:往往2-3个月后才显示疗效。可出现4种副反应：低血压、体液潴留、心衰恶化和心动过缓或传导阻滞；心衰标准化治疗药品包含洋地黄、利尿剂、血管担心素转换酶抑制剂（ACEI）或血管担心素II受体拮抗剂（ARB）、β阻滞剂临床应用常见副作用强心胶囊治疗心衰研究进展第7页目录慢性心衰药品治疗现实状况芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究

与治疗心衰四大类药品对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究强心胶囊治疗心衰研究进展第8页芪苈强心胶囊表达慢性心衰治疗主要学术进展理论创新组方独特改进心衰症状抑制心室重构国家发改委高技术产业化项目国家科技部863计划国家十一五科技支撑计划合作项目国家十二五重大专题支持强心胶囊治疗心衰研究进展第9页气阳虚乏脉络瘀阻尿少水肿络息成积心室重构、心脏扩大气虚不能运血阳虚不能化水首次系统构建脉络学说，开辟慢性心衰防治新路径

“气分”（神经体液调整异常）

“水分”（钠水滁留）

“血分”（血流动力学异常）

益气温阳黄芪、附子、人参、桂枝活血通络丹参、红花利水消肿

葶苈子、泽泻、香加皮标本兼治强心、利尿、扩血管缓解心慌气短、不能平卧、尿少水肿症状抑制RASS与交感神经降低心室重构

与RASS、交感神经系统激活造成心室重构为慢性心衰病机新概念相吻合。气血水同治分消治疗组方标准芪苈强心强心胶囊治疗心衰研究进展第10页在脉络学说指导下，提出慢性心衰“络息成积”病机新概念，总结出“气血水同治分消”遣药组方规律研制出芪苈强心胶囊。

气分病变与神经体液调整异常高度相关；血分病变与血流动力学障碍及心室重构高度相关；水分病变与钠水潴留高度相关。芪苈强心不但能强心、利尿、扩血管，改进血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过分激活、降低心室重构，改进慢性心衰发生生物学基础，有利于改进心衰患者长久预后。

强心胶囊治疗心衰研究进展第11页目录慢性心衰药品治疗现实状况芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究

与治疗心衰四大类药品对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究强心胶囊治疗心衰研究进展第12页细胞死亡心肌损伤或心室负荷过重心肌功效障碍负荷增加组织灌注降低神经激素，细胞因子机械张力信号心肌细胞生长、重构凋亡基因表示改变毒性作用、缺血、能量耗竭坏死心室重塑、神经激素、细胞因子激活及基因表示相互作用致心衰机制假说芪苈强心多步骤、多路径、多靶点干预机制研究强心胶囊治疗心衰研究进展第13页14与洋地黄类药（地高辛）对照，强心作用－显著改进犬心衰模型血流动力学（P＞0.05）显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)与速尿对照利尿作用－显著增加尿量，降低尿渗量降低肾脏水通道蛋白2（P＜0.01）尿量尿渗量与雷米普利对照抑制RAAS－显著抑制AngII（P＜0.01）与四大类标准化治疗药品比较深入明确其机制与β-受体阻滞剂美托洛尔对照，抑制心室重构—显著降低全心质量指数及脑钠肽水平（P＜0.05）

通络干预刘建勋,等,疑难病杂志,,6(3):141-143宋优,等.中国免疫学杂志,,23:806-810李佳等.中国试验诊疗学，，13（2）：170-172李彦红,等.中国药品与临床.,，9（8）：705-706强心胶囊治疗心衰研究进展第14页芪苈强心胶囊强心作用与地高辛相当中国中医研究院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，，6（3）：199－201显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)显著升高左室内压峰值(LVSP)显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax)显著降低左室舒张末期压(LVEDP)与地高辛无差异，P＞0.05强心胶囊治疗心衰研究进展第15页改进自发性高血压心衰大鼠心功效自发性高血压大鼠随机分为芪苈强心高、低剂量组和对照组，给药12周后，超声心动图示：芪苈强心显著改进心脏收缩功效，减小左心房直径和提升E/A比值。

M型超声心动图超声心动图E/A比值图左上：正常组；右上：芪苈高剂量组

左下：芪苈低剂量组；右下：对照组左上：正常组；右上：芪苈高剂量组

左下：芪苈低剂量组；右下：对照组哈尔滨医科大学刘巍.美国高血压杂志（AMERICANJOURNALOFHYPERTENSION），,11:1-11(IF:3.18)强心胶囊治疗心衰研究进展第16页模型组芪苈强心组正常组模型组芪苈强心组正常组EDES

华中科技大学廖玉华教授.CellImmunol.:260(1):51-5.减轻心梗大鼠左室扩张，增加射血分数，改进左室功效不全*##与模型组比较，*P<0.05,#P<0.01与正常组比较，心梗模型组大鼠出现显著左室扩张，充血和收缩功效障碍，左室舒张末内径增加(P<0.05)，射血分数和缩短率降低(P<0.05)芪苈强心可显著减轻左室扩张，增加射血分数，改进左室功效不全（P<0.05,P<0.01）《细胞免疫》杂志,IF=1.893强心胶囊治疗心衰研究进展第17页芪苈强心显著增加尿量，降低尿渗量；降低血管加压素（AVP）浓度，降低肾脏水通道蛋白2表示优于速尿与模型组比较，芪苈强心各剂量组大鼠尿量显著增加，尿渗量显著降低（P＜0.01）尿量尿渗量南方医科大学从属南方医院许顶立教授△☆△☆#☆

与模型组、速尿组比较，芪苈强心各剂量组AVP浓度显著降低（P＜0.05，P＜0.01）血浆血管加压素（AVP）浓度邬真力等.疑难病杂志，,10(2):120-122.QL中剂量组QL小剂量组速尿组假手术组心衰组芪苈强心大剂量组降低肾脏水通道蛋白2表示优于速尿强心胶囊治疗心衰研究进展第18页芪苈强心扩血管，显著增加肾血流量芪苈强心显著增加肾血流量以戊巴比妥钠诱发动物急性心衰，药品治疗90min后，芪苈强心低、中、高剂量组肾血流量分别增加121.12±39.96％、84.83±14.36％、159.17±76.82%，与对照组比较P<0.01，0.001。回味ACC精彩时刻美国加利福尼亚大学Massie教授:在治疗心力衰竭过程中,需重视肾功效保护。强心胶囊治疗心衰研究进展第19页降低血管担心素II（AngII）水平（与雷米普利对照）

心衰对照组大鼠与假手术组比较显著增加（p﹤0.001）；与心衰对照组比较，三个治疗组均显著减低心衰鼠AngII水平（P﹤0.01）；大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低显著，差异有显著性（P﹤0.01）；而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平靠近，差异无显著性（P﹥0.05）吉林大学第三从属医院杨萍教授.中国试验诊疗学.，13（2）：170－172.强心胶囊治疗心衰研究进展第20页经过下调糜蛋白酶信号路径，降低由其介导AngII芪苈强心以剂量依赖性方式抑制I型和III型胶原蛋白、TGF-βmRNA水平以及AngII活性，表明芪苈强心经过下调糜蛋白酶信号路径和糜蛋白酶介导AngII而提升SHR大鼠心脏收缩期和舒张期功效。降低心肌AngII浓度下调心肌糜蛋白酶mRNA表示下调心肌TGF-βmRNA表示抑制心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表示

抑制心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表示（p<0.05。0.01）哈尔滨医科大学刘巍.美国高血压杂志（AMERICANJOURNALOFHYPERTENSION），,11:1-11(IF:3.18)刘巍下调糜蛋白酶活性强心胶囊治疗心衰研究进展第21页MMP-2MMP-990KD70KD55KD*#*#**

降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构梗死对照组假手术组芪苈强心组廖玉华，中国分子心脏病学杂志，8（7）：201-204芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9活性，降低细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。*P<0.05vsSham。#P<0.05vsMI强心胶囊治疗心衰研究进展第22页假手术组模型组氯沙坦组芪苈强心组2W4W2W4W假手术组模型组氯沙坦组芪苈强心组芪苈强心显著降低压力超负荷晚期心肌细胞凋亡及自噬复旦大学中山医院邹云增.心血管药理杂志（Jcardiovascularpharmacol）.,59(3):268-80.IF=2.287抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞自噬#P<0.05,##P<0.01强心胶囊治疗心衰研究进展第23页与氯沙坦对照促进压力超负荷晚期心肌细胞增殖芪苈强心组氯沙坦组假手术组模型组氯沙坦组芪苈组4W（#P<0.05）

促进心肌细胞增殖下调C /EBPβmRNA表示，上调CITED4mRNA表示（P<0.05）(Ki-67染色)复旦大学中山医院邹云增.心血管药理杂志（Jcardiovascularpharmacol）.,59(3):268-80.IF=2.287强心胶囊治疗心衰研究进展第24页与氯沙坦对照抑制压力超负荷晚期心肌细胞肥大和心肌纤维化假手术组模型组氯沙坦组芪苈强心组2W4W2W4W2W4W注：Masson染色蓝色区域代表纤维染色苏木精和伊红染色cTnl免疫染色Masson染色#P<0.05##P<0.01复旦大学中山医院邹云增.心血管药理杂志（Jcardiovascularpharmacol）.,59(3):268-80.IF=2.287强心胶囊治疗心衰研究进展第25页与β—受体阻滞剂美托洛尔对照显著降低全心质量指数及脑钠肽(BNP)水平西安交通大学一附院马爱群教授与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p<0.05；与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p<0.01，显著优于美托洛尔组，p<0.05。﹡﹡﹡★降低全心质量指数，优于美托洛尔降低脑钠肽水平，优于美托洛尔强心胶囊治疗心衰研究进展第26页芪苈强心改进心衰时心肌细胞能量代谢模式，稳定线粒体结构，改进线粒体功效，增加心肌能量供给稳定线粒体结构，改进线粒体功效HeartfailureQi-Li改进心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给双向电泳结果：判定蛋白质中，约有二分之一与能量代谢相关。1、β-氧化与三羧酸循环是心肌能量主要供给步骤，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶

A表示在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸β氧化和三羧酸循环过程减弱。2、芪苈强心干预后，两种蛋白表示增加，说明能量供给在一定程度上得到了赔偿。

西安交通大学一附院马爱群教授强心胶囊治疗心衰研究进展第27页小结60%改进血流动力学延缓心室重构增加能量供给干预神经内分泌激活芪苈强心胶囊促进心肌细胞增殖具备治疗心衰四类西药联适用药优势标本兼治慢性心衰治标治本强心胶囊治疗心衰研究进展第28页目录慢性心衰药品治疗现实状况芪苈强心理论特色与组方分析芪苈强心基础研究

与治疗心衰四大类药品对照研究强心作用机制研究利尿作用机制研究RAAS及交感神经激活机制研究心室重构机制研究能量代谢机制研究芪苈强心治疗慢性心衰循证医学研究强心胶囊治疗心衰研究进展第29页（P＜0.05）临床研究治疗中重度慢性心衰疗效显著辽宁省人民医院心李占全教授.芪苈强心胶囊治疗慢性充血性心力衰竭疗效临床研究pg/ml显著降低血浆脑钠肽（BNP）水平显著改进心功效中、重度慢性心衰（左室射血分数（LVEF）<50%，心功效Ⅲ～Ⅳ级），分为芪苈强心组（芪苈强心＋常规西药组，24例）和常规西药组（14例），疗程4周pg/ml增加左室射血分数（P＜0.05）（P＜0.05）强心胶囊治疗心衰研究进展第30页临床研究

显著降低老年心衰患者N端前脑钠素

NT-proBNP水平

48例患者随即分为对照组24例（常规治疗+抚慰剂4粒，3次/日）和治疗组（常规治疗+芪苈强心4粒，3次/日），疗程5周。

芪苈强心治疗能显著降低心衰患者N端前脑钠素（NT-proBNP），与本身治疗前及治疗后常规西药组比较都有显著性差异（P<0.01，P＜0.05）。中南大学湘雅二院杨宇教授.芪苈强心胶囊对老年充血性心力衰竭患者血NT-proBNP水平影响.强心胶囊治疗心衰研究进展第31页芪苈强心胶囊治疗心衰随机对照试验系统评价资料起源：国内外期刊发表芪苈强心胶囊治疗慢性心衰随机对照临床研究文章22篇，芪苈强心胶囊组782例，常规西药组583例结果：临床有效率检验:OR

=3.78(P<0.01)，显效率:OR=1.98,(P<0.01)左室射血分数(LVEF)：WMD（fixed）=5.04,(P<0.01)左室舒张末期内径(LVEDd)：WMD（fixed）=-1.49,(P<0.05)每博量：WMD（fixed）=3.92,(P<0.01)

6min步行距离：WMD（fixed）=33.48,(P<0.01)

报道未发觉芪苈强心胶囊显著副作用。结论：现有证据提醒加服芪苈强心胶囊显著优于单纯常规西药治疗,且未见不良反应。中山大学何穗智教授强心胶囊治疗心衰研究进展第32页随机双盲、多中心、抚慰剂平行对照、第三方设盲与数据处理

疗效指标：研究单位：南京医科大学第一从属医院、阜外心血管病医院牵头20余家三甲医院芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证评价主要指标：NT-proBNP次要指标：、明尼苏达心衰生活质量量表、NYHA心功效分级、超声心动图、6min步行距离试验疗程：12周给药方案：试验组：西医标准化治疗+芪苈强心4粒/次，3次/日，口服对照组：西医标准化治疗+芪苈强心抚慰剂4粒/次，3次/日，口服强心胶囊治疗心衰研究进展第33页研究背景氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）：水平随心衰程度加重而升高，能够早期反应心脏结构改变造成功效改变，是心血管事件替换终点中最强预测因子NT-proBNP可用于指导心衰治疗，依据文件和教授临床经验，降低30%以上是一个很好治疗目标芪苈强心胶囊全方标本兼治，从多路径、多步骤、多靶点治疗心功效不全，表达了复方中药整体论治优势，但尚缺乏对NT-proBNP水平影响随机、双盲大规模临床研究。强心胶囊治疗心衰研究进展第34页NT-proBNP和预后

DCBAHF风险AHAHF分级在各心力衰竭阶段皆有预后价值生物标志物…证据 COPERNICUS Val-HEFT PRIDE ICON GUSTO-IV,FRISC-II Richardsetal Kragelundetal HeartandSoul PEACE HOPE Zetheliusetal McKieetal强心胶囊治疗心衰研究进展第35页NT-proBNP对慢性心力衰竭预后评定NT-proBNP水平是慢性心力衰竭最强独立预后原因之一，并适合用于不一样严重程度心力衰竭患者在慢性心力衰竭，重复检测NT-proBNP更有利于判断远期预后，所以提议用于每一位患者预后评价强心胶囊治疗心衰研究进展第36页疗效指标主要疗效指标血清NT-proBNP：试验组相对疗前下降率优于对照组或试验组相对疗前下降超出30%百分比优于对照组次要疗效指标两组血清NT-proBNP含量相对疗前下降值比较明尼苏达心衰生活质量量表NYHA心功效分级超声心动图：左室舒张末期内径(LVED)；左室射血分数(LVEF)6min步行距离试验(6MWT)复合终点事件强心胶囊治疗心衰研究进展第37页进行临床试验全过程质量控制研究者监查与质保数据管理员统计教授随机双盲多中心

试验设计统计分析保障患者权益入选随访观察指标搜集数据熟悉方案培训各研究者审核知情同意核实试验数据管理试验用药稽查试验质量保障方案执行数据疑问表发放与回收熟悉方案建立CRF表建立数据库双人录入盲态核查人工核查机器核查逻辑核查数据确保疑问表回收数据库锁定计算样本量统计设计制订统计分析计划编写统计程序统计分析全过程质量控制试验参加者药品编盲一、二级揭盲质量监测委员会学术委员会伦理审查试验开启试验过程数据处理试验结束强心胶囊治疗心衰研究进展第38页芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平随心衰程度加重而升高，能够早期反应心脏结构改变造成功效改变，是心血管事件替换终点中最强预测因子NT-proBNP下降超出30%百分比（两组比较P<0.001）％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS数据集）显著降低血清NT-proBNP（组间、组内比较均P<0.01）（pg/ml）治疗组（244例）对照组（247例）治疗前治疗后治疗组（244例）对照组（247例）治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多400pg/ml治疗组血清NT-proBNP下降超出30%百分比较对照组高16%强心胶囊治疗心衰研究进展第39页40显著改进明尼苏达生活质量评分明尼苏达生活质量量表评分相对疗前下降率（两组比较P<0.001）显著降低明尼苏达生活质量评分（组间、组内比较均P＜0.001）治疗组对照组治疗前治疗后（FAS数据集）显著改进患者下肢浮肿、夜间睡眠、气喘、乏力疲劳、日常活动等症状治疗组降低12分，对照组降低5分治疗组对照组强心胶囊治疗心衰研究进展第40页改进NYHA心功效分级（组间比较P＜0.001）（%）增加左室射血分数（组间、组内比较均P＜0.001）提升6min步行距离（组间、组内比较均P＜0.001）改进美国纽约心脏病学会（NYHA）心功效分级增加左室射血分数、提升6min步行距离治疗组对照组对照组治疗组（m)治疗组（217例）对照组（215例）（%）治疗前治疗后（FAS数据集）治疗组提升6min步行距离较对照组多22m治疗组心功效Ⅰ、Ⅱ级患者占84.79%，对照组为70.03%强心胶囊治疗心衰研究进展第41页42复合终点事件分类比较复合重点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡47复苏成功心脏骤停01静