特异性免疫治疗安全性

特异性免疫治疗安全性福州儿童医院唐素萍特异性免疫治疗安全性第1页国外研究1国内研究临床体会23特异性免疫治疗安全性第2页对症+对因综合治疗方案全球哮喘防治创议GINA变应性鼻炎及对哮喘影响ARIA过敏性疾病有效治疗特异性免疫治疗安全性第3页Theproportionsofepisode-freedaysinthefluticasonegroupandtheplacebogroupwere96percentand89percentduringthelasttwomonthsofthetreatmentperiod;and84percentand87percentduringthelasttwomonthsoftheobservation。

GuilbertTW,MorganWJ,etal.Long-terminhaledcorticosteroidsinpreschoolchildrenathighriskforasthma.NEnglJMed.May11;354(19):1985-97.

单纯对症用药在停顿治疗以后并不能长久改变疾病进程，即不能改变哮喘症状发展及继续改进肺功效。对症用药不足特异性免疫治疗安全性第4页舌下含服10年长久疗效观察

结论：对尘螨过敏哮喘儿童进行4～5年舌下含服治疗终止后继续观察4～5年，发觉舌下含服疗效持久存在。ClinExpAllergy,33:206特异性免疫治疗安全性第5页SCIT安全性皮下注射是一个传统给药方式，使用至今已经有近百年历史，疗效已经得到确认1987年，美国变态反应、哮喘和免疫学学会(AAAAI)发表了一份完整分析汇报，其中包含了从1945~1984年间46例死亡病例，30例有足够可供分析数据。这30例中6例是由皮试而造成，而另24例是由免疫治疗引发。这些病例平均年纪是33岁。

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特异性免疫治疗安全性第6页1986年，英国药品安全委员会汇报了26例自1957年以来与免疫治疗相关死亡病例，这份汇报强调了因为急性哮喘而造成死亡主要性。英国将SCIT定为会引发严重不良反应，高风险治疗方式，报道系统性不良反应率为0.05-2.9%，致命反应率为：SCIT安全性两百万分之一！临床耳鼻咽喉科杂志年9月第19卷第17期特异性免疫治疗安全性第7页SCIT安全性两百八十万分之一！1993年Reid等报道了1985～1989年期间15例因免疫治疗和2例因皮肤试验发生死亡事件，并发觉以上大多数死亡病例都伴有中重度哮喘，所以认为中重度哮喘是免疫治疗和皮肤试验中含有独立危险原因。研究中出现致死性不良反应概率：临床耳鼻咽喉科杂志年9月第19卷第17期特异性免疫治疗安全性第8页

早期研究SCIT不良反应发生率偏高。

不过HURST等研究显示，1,144,000次注射系统性不良反应发生率为0.005%，即使发生率较低，不过还是有发生严重不良反应甚至是死亡危险。

SLIT因为安全性高渐渐得到关注。SCIT安全性

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特异性免疫治疗安全性第9页2例患者在使用花粉SCIT后出现了严重系统性不良反应，停顿了SCIT。2位患者都随即转向更安全SLIT。SLIT不良反应安全于SCIT，没有严重不良反应报道（使用单一标准化变应原，非冲击疗法）。SCIT安全性

Sublingualimmunotherapyhasasafersideeffectprofilethansubcutaneousimmunotherapy,withnoreportedcasesofanaphylaxis.——Safetyofsublingualgrasspollenimmunotherapyafteranaphylaxis.JLaryngolOtol.May23:1-2.特异性免疫治疗安全性第10页

SLIT报道显示其安全性远远高于SCIT，绝大多数SLIT安全性文件报道显示没有严重不良反应和威胁生命不良反应。绝大多数反应只是轻微，含有自限性反应，只有少数需要使用症状控制药品和剂量调整。没有出现相关SLIT死亡报道。

SLIT安全性-早期研究Thesafetyofsublingual-swallowimmunotherapy:ananalysisofpublishedstudies.ClinExpAllergy;35:565-71.特异性免疫治疗安全性第11页1999年DIRienzo报道，268例患儿（2-15岁）经过3个月到7个月随访发觉，96000次用药没有出现显著副反应，3%患者出现过不良反应，不良反应发生率为0.0083%，

出现7例系统性反应包含胃肠道反应、眼痒和鼻炎,在没有经过治疗后缓解了，没有威胁生命系统性不良反应发生。SLIT安全性-国外研究

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特异性免疫治疗安全性第12页

年Andre经过8个双盲抚慰剂对照临床试验显示，没有严重不良反应发生，治疗组在胃肠道和口部症状发生率高于对照组，从脱落上看，690例患者（包含218例儿童）31例脱落，抚慰剂脱落11例，治疗20例，没有统计差异。总看来，儿童和成人之间不良反应和脱落相同。SLIT安全性-国外研究

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特异性免疫治疗安全性第13页SIT安全性-关注点1哮喘患者使用SIT安全性2低龄患儿使用SIT安全性特异性免疫治疗安全性第14页因为早期研究表明SCIT会增加威胁生命哮喘发生，所以哮喘患者使用SIT成为关注问题，研究在哮喘患者使用SLIT安全性非常主要。PAJNO研究表明，344例5-12岁哮喘患儿使用SLIT最少37个月，大约10%出现副反应，主要出现在递增期，大多数反应表现为疲劳和头痛，占出现反应患儿4.4%，没有显著证据表明与免疫治疗直接相关。SLIT安全性-哮喘患者特异性免疫治疗安全性第15页除了头痛和疲劳，其它不良反应发生率为0.015%，仅有2例患者（0.88%）出现喘息症状（1例轻度1例中度），没有严重不良反应发生，证实了SLIT在哮喘患者使用中安全性。

SLIT安全性-哮喘患者

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特异性免疫治疗安全性第16页SLIT安全性-低龄儿童在5岁以下低龄儿童中使用SLIT也是大家关注焦点，Agostinis研究显示36例23个月-3岁10个月哮喘和鼻炎患儿使用SLIT，2例出现胃肠道反应，发生率为0.0071%，1例轻微，另1例中度在剂量调整后得到控制。此研究显示在5岁以下儿童中使用SLIT安全性。

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AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery()136,S1-S20特异性免疫治疗安全性第17页SLIT安全性荟萃分析全身性不良反应发生率不良反应发生率与剂量关系高低剂量组间全身不良反应发生率差异则无统计学差异。不良反应发生率与剂量无依赖关系。特异性免疫治疗安全性第18页SLIT不良反应发生率CurrOpinAllergyClinImmunol;5:173-7不良反应发生率：198553次用药，出现759例次不良反应，发生率为38.2/10000.没有出现严重不良反应。特异性免疫治疗安全性第19页因为SLIT高安全性和使用剂量范围较广，国外开始使用SLIT冲击疗法，很短时间内完成递增到达维持，文件报道使用冲击疗法（RUSH）SLIT安全性也得到了必定，研究者甚至提出假设：没有必要是用迟缓递增过程甚至递增期能够省略等。SLIT

安全性-冲击疗法GidaroGB,MarcucciF,SensiL,IncorvaiaC,FratiF,CiprandiG.Thesafetyofsublingual-swallowimmunotherapy:ananalysisofpublishedstudies.ClinExpAllergy;35:565-71.特异性免疫治疗安全性第20页

首次报道SLIT出现过2例严重不良反应：—1例是使用混合变应原SLIT，出现严重不良反应。—1例是使用标准化乳胶变应原制剂进行冲击疗法SLIT出现过敏性休克，引发了全世界研究和关注SLIT安全性-严重不良反应特异性免疫治疗安全性第21页

混合种类：0.5ml链格孢属真菌（1：20W/V），1.0ml标准猫毛（10000BAU/ml），0.5ml狗上皮（1：10W/V），0.25ml标准草混合液（10000BAU/ml），1.0ml豚草混合液（1：20W/V），0.5ml普通杂草混合液（1：20W/V），合并3.7ml生理盐水。

SLIT安全性-严重不良反应各种过敏原混合SLIT：DunskyEH,GoldsteinMF,DvorinDJ,BelecanechGA.Anaphylaxistosublingualimmunotherapy.Allergy;61:1235.特异性免疫治疗安全性第22页第二天舌下含服6滴变应原几分钟后，两手出现皮疹，在服用抗组胺药品后得到控制，问询医师后提议继续使用.第三天再次舌下含服6滴变应原后手、腿出现皮疹，在最严重时候，出现呼吸、行动困难，头昏眼花等症状。在这次后，患者停顿了舌下脱敏治疗。SLIT安全性-严重不良反应各种过敏原混合SLIT：DunskyEH,GoldsteinMF,DvorinDJ,BelecanechGA.Anaphylaxistosublingualimmunotherapy.Allergy;61:1235.特异性免疫治疗安全性第23页

36岁妇女使用乳胶进行舌下脱敏，选取冲击疗法。在4天内到达最大剂量，舌下含服25滴*500μg/ml最高剂量和浓度20分钟后出现皮疹，同时伴随哮喘发作，出现过敏性休克！SLIT安全性-过敏性休克

About20minafterthemaximumscheduleddose,thepatientshowedcutaneousrashandspreadingurticariafollowedatoncebyanasthmaattackandaseriousconditionofanaphylacticshockwithrequiredtreatmentinemergencyroom过敏性休克SLITAnticoA,PaganiM,CremaA.Anaphylaxisbylatexsublingualimmunotherapy.Allergy;61:1236-7.特异性免疫治疗安全性第24页SLIT

安全性-冲击疗法方案特异性免疫治疗安全性第25页Thecaseherereportedconfirmsthatrarepossibility.ForthisreasonmostallergistsdeemthatrushSLITcanbepractisedwithouthazards,leadingwithindaystoareductionsymptomsSLIT安全性-过敏性休克

AziendaOspedalieraC即使仅仅报道了1例SLIT休克，不过它否定了SLIT即使采取冲击疗法甚至省略递增过程等也是安全假设；同时也说明了在一定范围内不良反应才无剂量依赖关系。SLIT安全性马上成了关注热点。特异性免疫治疗安全性第26页

出现过敏性休克后，AziendaOspedalieraC将冲击疗法改为普通渐进递增疗法(usual)，重新开始舌下脱敏。发觉患者最大耐受剂量为2滴

*500μg/ml，在20个月SLIT后，患者皮肤点刺试验表明敏感性显著减低，同时耐受剂量增加为3滴。在出现过敏性休克后，使用更安全递增方式SLIT，2年后一样能够脱敏成功。SLIT安全性-休克后再次脱敏

AnticoA,PaganiM,CremaA.Priming-likeeffectandsuccessfuldesensitizationafteranaphylacticshockbylatexsublingualimmunotherapy.EurAnnAllergyClinImmunol.Oct;39(8):259-61.特异性免疫治疗安全性第27页

国外研究1

国内研究临床体会23特异性免疫治疗安全性第28页SCIT安全性-国内研究

采取问卷方式作1974~1995年回顾性调查，发函给使用SMU-Df免疫治疗医院和医师，

问卷评定1974~1995年用皮下注射粉尘螨变应原使用:

846342例次中发生142例次全身性不良反应，总发生率为0.0168%，其中全身性荨麻疹、哮喘大发作、血管神经性水肿和过敏性休克发生例次分别为69例次、65例次、6例次和2例次，其发生率依次为0.0082%、0.0077%、0.0007%

和0.0002%(百万分之七和百万分之二)。尘螨变应原诊疗和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276特异性免疫治疗安全性第29页SCIT安全性-国内研究发生全身性不良反应时期：

皮试时发生不良反应共有18例次，免疫治疗剂量递增期最多为96例次，剂量维持期14例次，不详l4例次，在剂量递增期96例次中有3例次（即3%）发生在第一次注射时。出现全身性不良反应时间：

全身性不良反应在注射后30min内出现有32例次，1h与2h各6例次。后期反应3h～48h为88例次。由此可见强调病员注射后在门诊室留察30min是有必要,以防即刻反应出现。后期反应3h-48h诱发哮喘大发作机率最高。尘螨变应原诊疗和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276特异性免疫治疗安全性第30页SCIT安全性-国内研究不良反应原因分析：

反馈41例次全身性不良反应发生原因归纳以下：哮喘发作期注射诱发22例次、注射浓度过大差错14例次、注射剂量过大(1：5000w／vlm1)差错3例次、肌肉注射差错1例次和间断治疗时间过长未减量1例次。

即使皮下注射休克发生率极小，但依然应该提升警觉尘螨变应原诊疗和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276特异性免疫治疗安全性第31页 SLIT安全性分析

年10月中华儿科杂志发表了舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎临床评价。目标：评定舌下特异性免疫治疗药品“粉尘螨滴剂”治疗儿童过敏性哮喘和鼻炎疗效和安全性方法：采取随机、双盲、抚慰剂对照、平行分组研究方法，将278例年纪4-18岁粉尘螨过敏哮喘和（或）鼻炎患儿随机分为治疗组（139例）和抚慰剂组（139例），分别给与舌下含服“粉尘螨滴剂”和抚慰剂，治疗第2，3，4，6，10，14，18，22周进行随访，治疗25周结束疗效和安全性观察。曹兰芳，陆权，顾洪亮等，舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎临床评价，中华儿科杂志4510：736-741

特异性免疫治疗安全性第32页

SLIT安全性分析临床试验期间278例患儿共有60人发生不良事件，共计99例次，其中试验组33人，计55例次，对照组27人，计44例次，但两组差异无统计学意义(P＞0.05)99例次不良事件中与研究药品相关及可能相关20例（试验组12例，对照组8例），主要表现为局部皮疹；有4例（试验组3例，对照组1例）因不良事件退出治疗组不良反应发生率为22.6/10000曹兰芳，陆权，顾洪亮等，舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎临床评价，中华儿科杂志4510：736-741

特异性免疫治疗安全性第33页

国外研究1

国内研究

临床体会23特异性免疫治疗安全性第34页SCIT－临床安全性体会我院哮喘防治中心与丹麦爱尔开企业合作引进了：“安脱达”－螨标准化变应原，于年4月至今共入组患儿23例其中男14例、女9例。共有7人发生不良事件。总注射384例次。发生全身不良反应哮喘症状发作3例次、胸闷6例次、荨麻疹1例次、湿疹鼻痒加重1例次，无发生全身严重不良反应事件。发生局部不良反应注射部位局部红晕15例次，范围3－5cm。特异性免疫治疗安全性第35页SCIT—不良反应分析哮喘症状发作3例次，均为轻度哮喘发作，其中2例是发生在剂量递增期，其中1例在注射第一瓶第一次剂量20分钟后，出现胸闷哮喘发作。3例患儿经万托林雾化后哮喘症状均缓解，家长因担忧不良反应而停顿SIT。在免疫治疗过程中，因各种原因脱落患儿15例，其中2例到香港就读，在香港继续免疫治疗外，终止治疗人数为13例，占总治疗人数56.5%。脱落原因调查分析:7例担心不良反应，2例外地患儿因交通不便，2例患儿因不接收注射，2例治疗费用过高。特异性免疫治疗安全性第36页SLIT安全性-临床体会我院哮喘防治中心于年10月开始使用“粉尘螨滴剂”（浙江我武生物科技有限企业提供）进行舌下特异性免疫治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎入选病例62例，男36例，女18例。治疗期间无一例严重不良反应发生。全身不良反应

2例占3.2%,其中1例在服用第4瓶时，出现哮喘轻度发作，使用万托林气雾剂吸入后咳喘缓解。1例表现局部皮疹及胃部不适。局部不良反应舌下感觉麻、痒1例，占1.6％。特异性免疫治疗安全性第37页SLIT不良反应分析1例患儿在增加浓度时，出现轻度哮喘发作，我们采取逐步增加滴数方法，先用4号1滴服用1周后再增加到2滴，渐增至3滴服用，患儿未出现哮喘发作。1例出现胃部不适，经改在晚上临睡前服用患儿症状消失，并采取逐步增加滴数方法，待皮疹消退后再维持用药。对1例局部感觉麻、痒患儿，将一次剂量分次滴入，另加少许凉开水含服。特异性免疫治疗安全性第38页SLIT安全性-总结1即使SLIT安全性高，不过还是提议使用国际上推荐单一标准化变应原进行脱敏治疗。2脱敏治疗提议递增过程是一个患者能够接收循序渐进过程，不提议使用冲击疗法。3国内SLIT安全性研究较少，有待研究深入研究特异性免疫