化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题

化学药品制剂质量研究与质量标准建立及稳定性研究中相关技术关键点化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第1页Contents质量研究质量标准稳定性考查化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第2页包括到申报资料资料7、质量研究工作试验资料及文件资料，包含理化性质，纯度检验，溶出度，含量测定等。资料８、质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品.资料９、临床研究或生产样品３-５批检验汇报书。资料10。稳定性研究试验资料及文件资料。

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第3页一、制剂质量研究（一）性状：制剂外形和颜色。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第4页（二）判别

应尽可能与原料药相同，要注意排除辅料干扰。1.可用辅料做对照试验。2.一些主药含量低，可考虑用灵敏度较高,专属性较强方法。如ＴＬＣ法。3.假如制剂含测采取ＵＶ法，可选择ＵＶ最大吸收或最小吸收波长作判别。假如制剂含测采取ＨＰＬＣ，ＧＣ法，可用其保留时间做判别.化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第5页4.不宜用原料药品理常数作判别5.因为存在辅料或复方制剂中共存药品干扰问题，不宜直接采取ＩＲ作判别，而且以辅料（或共存药品）作对照试验，确证不存在干扰问题。6.假如存在辅料与共存药品干扰问题，可考虑采取溶剂提取分离后再测定方法。6.对异构体药品应有专属性强判别试验。如左氧氟沙星制剂判别，可采取受性HPLC法利用保留时间不一样进行判别，以区分于上市消旋氧氟沙星。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第6页（三）检验 应符合药典制剂通则中共性要求，同时依据该制剂特征、制备工艺及稳定性考查结果，制订其它项目。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第7页普通检验项目溶出度（释放度）、崩解度融变时限pH值、粘度、相对密度含量均匀度微生物学、无菌、热原、细菌类毒素相关物质其它（如制剂工艺中使用有机溶剂）化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第8页一些技术问题含量均匀度问题小于10mg品种单个制剂主药含量少（5％以下）、辅料较多且难以混匀品种抢救、毒剧药品或安全范围小品种

研制新药时应将含量均匀度测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S值，如要复试样品，还应计算出A+1.45S值。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第9页溶出度与释放度 是模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解、溶出与释放体外试验方法，是评价口服制剂质量主要指标。普通制剂口服缓释或控释或肠溶制剂两个方面：速度与程度化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第10页溶出度测定重点用于难溶性、治疗剂量与中毒剂量相近（包含易溶性药品，应控制两点溶出量，第一点不应溶出过多）崩解度主要用于易溶性药品品种（但研究时仍应考查溶出度和崩解度，如制剂过程不改变溶解性能则溶解度可不订入标准中。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第11页溶出（释放）度主要研究内容试验条件选择：方法、介质、转速检测方法选择：UV、HPLC溶出（释放）程度要求溶出（释放）均一性考查对照试验：与国外样品进行对照，以确立体外标准合理性化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第12页相关物质检验化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第13页相关物质概念

主要指在生产过程中带入原料药，中间体，异构体，聚合体，反应付产物,降解产物等。对药品纯度要求应基于安全性和ＧＭＰ两方面考虑，允许含少许无害或毒性极低共存物，但对有毒杂质测定应严格控制。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第14页相关物质检验基本标准1制剂在工艺过程与贮藏过程均应对相关物质进行考查。考查制剂过程相关物质增加情况。2在经过制剂加工工艺假如相关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药相关物质增加，则应在制剂质量标准中作出要求。3假如经过以上各项考查原料与制剂都比较稳定，则相关物质检验在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第15页4有原料药本身不够稳定，制剂过程虽无显著增加相关物质，但放置过程如同原料一样会有改变，则在制剂中检验相关物质就非常必要。

5制剂中相关物质检验方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对相关物质检验干扰，并应设法排除干扰。

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第16页相关物质检测方法学研究检测方法建立：TLC、HPLC强条件破坏试验试验方法完成：本身对照法化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第17页相关物质检测方法

相关物质检验通常采取色谱法：专属性好，灵敏度高。依据相关物质性质选择TLC,HPLC,GC，呈色反应等，首先要考查系统适应性试验。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第18页相关物质限量如分离出有几个杂质峰(或点),可考虑定总杂质程度；并定单个杂质程度；或定已知杂质程度、未知杂质程度和总杂质程度。不一样限量要求：1－2％。给药路径。对半合成化合物制剂可>6%。计算方法：杂质对照品法，加响应因子计算本身对照法。不用响应因子计算本身对照法等。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第19页含量测定分析方法确定方法学研究化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第20页１、准确度指该方法测定结果与真实值或参考值靠近程度。普通以回收率表示。数据要求：制备３个不一样浓度样品，各测定３次，对９次测定结果进评价。含量测定选择80%，100%，120%三个浓度。（溶出度测定选择溶出50%，80%，100%三个浓度）。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第21页２、精密度：指在要求测试条件下，同一个均匀样品经屡次取样测定所得结果之间靠近程度。普通用相对标准偏差表示。３个不一样浓度样品，各测定３次。或把被测物浓度看成100%，测5-６次。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第22页３、专属性指在其它成份(杂质，降解产物，辅料等)可能存在下，采取方法能准确测定出被测物特征。在含量测定和相关物质检验中均应考虑其专属性。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第23页４、检测限 指试样中被测物能被检测出最低量。信噪比3：1化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第24页５、定量限 相关物质定量测定时应确定定量限,指被测物能被定量测定最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。 信噪比10：1化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第25页６、线性

最少制备５份供试样品(应在要求范围内测定线性关系)。

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第26页7、范围

依据分析方法详细应用和线性，准确度，精密度结果要求确定测试方法适用高低限浓度或量区间。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第27页８、耐受性

指在测定条件有小改变时，测定结果不受影响承受能力。假如测定方法要求苛刻，应在方法中注明。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第28页其它研究项目制剂工艺中使用了有毒有机溶剂，应检验有机溶剂残留量。对于一类、二类供静脉注射新药，处方中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第29页稳定性试验研究

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第30页（一）试验目标及基本内容：

１、目标:考查原料药或药品制剂在温度，湿度，光照影响下随时间改变规律，为药品生产，包装，贮存，运输条件提供科学依据，同时确定药品使用期。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第31页２、基本内容：

影响原因试验

加速试验

长久试验

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第32页(１) 影响原因试验：适合用于原料药考查，用一批样品进行。样品要暴露。高温：置密封容器中60℃，10天。高湿：置恒湿容器中，25℃，相对湿度90%±5%放置10天。强光照射：开口放在装有日光灯等适宜光照装置中，照度4500Ｌx±500Ｌx，10天。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第33页依据药品性质必要时可设计试验,探讨pH值，氧及其它条件对药品稳定性影响，并研究分解产物检测方法。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第34页(2）加速试验：适合用于原料药和制剂考查(三批样品）

三批样品，容器与包装方式与上市产品一致。40℃±2℃，ＲＨ75%±5%条件下放置6个月。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第35页（3）长久试验:适合用于原料药及制剂考查(三批样品)

三批样品，容器与包装方式与上市产品一致。在25±2℃，RH60±10%条件下进行放置12个月，每3个月取样一次，0，3，6，9，12月检定。12个月后，分别于18，24，36个月继续考查，取样检定。将结果与0月比较，以确定使用期。化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第36页

对温度尤其敏感药品,长久试验可在6±2℃条件下放置，制订低温贮存使用期。

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第37页（二）新、旧指导标准比较

化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第38页1、影响原因试验：

样品及包装状态

贮存条件

试验取样时间

考查时间期限新1批样品，原料药

高温：60℃，若含量下降5%，再试40℃。高湿：25℃，RH90±5％，增重5％以上，再试RH75±5％。强光：4500LX±500LX

0,5,10天

10天旧1－3批样品，原料药和制剂

高温：40℃、60℃、80℃。高湿：25℃，RH75％；RH92.5％。光照：-4000LX0,1,3,5,10天10天化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第39页2、加速试验：原料药和制剂

样品及包装状态贮存条件试验取样时间考查时间期限新3批样品，容器和包装方式与上市产品一致。40℃±2℃，RH75％±5％30℃±2℃，RH60％±5％25℃±2℃RH60％±10％0,1,2,3,6月6个月旧1－3批样品，包装方式与上市产品一致40℃，RH75％60℃，RH75％0,1,2,3月3个月化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第40页3、长久试验：原料药和制剂

样品及包装状态贮存条件试验取样时间考查时间期限新3批样品，容器和包装方式与上市产品一致。25℃±2℃，RH60％±10％敏感药品：6℃±2℃，RH60％±10％0,3,6,9,12,18,24,36月最低12个月旧3批样品，上市包装或模拟上市包装。室温自然条件0,1,3,6,12,18,24,36月未明确要求化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术问题第41页各种恒湿溶液成份：

饱和溶液溶液名称温度相对湿度CH3COOK3／2H2O25℃22.5％NaNO225-40℃64%-61.5%NaCl15.5-60℃75%±1%KNO3