ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展

ANCA相关小血管炎

诊疗和治疗进展

----4赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第1页内容我国ANCA相关小血管炎特点临床表现诊疗进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第2页原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第3页ANCA相关小血管炎我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊疗600例XinG,etal.

ClinDiagnLabImmunol.

;11(3):559-62.WangY,etal.

ExpGerontol;39:1401-1405认识水平提升方法学改进ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第4页我国ANCA相关小血管炎特点疾病组成WG:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）

CSS:2/426（0.5%）ANCA靶抗原84%识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1)XinG,etal.

ClinDiagnLabImmunol.

;11(3):559-62WangY,etal.

ExpGerontol;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ;81:723-727与纬度相关？与种族相关？ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第5页WG:89cases（ACR＋ChapelHillconsensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)

cANCA/PR3:34/89(38.2%)MPO-ANCA:MPAvs.WGWG肾脏慢性病变程度轻新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）Chenetal.

KidneyInt

;68:2225-2229ChenM,etal.NDT;22(1):139-45ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第6页老年人患者特点99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年纪和肺部感染是死亡独立危险原因ChenM,etal.Medicine;87(4):203-209我国以抗MPO抗体为主ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第7页我国ANCA相关小血管炎特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测时间均数237.6（3-1460）天中位数60天23.2%为30天内确诊11.0%确诊需要1年肾、肺最常受累XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.;11(3):559-62

WangY,etal.ExperimentalGerontology

;39:1401-1405ChenM,etal.

PostgradMedJ

;81:723-727

ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第8页我国ANCA相关小血管炎误漏诊多，怎样处理？提升认识，综合诊疗思维临床和病理表现熟悉诊疗标准规范化ANCA检测ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第9页内容我国ANCA相关小血管炎特点临床表现诊疗进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第10页ANCA相关小血管炎临床表现中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累试验室检验ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第11页肺受累表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿ChenM,etal.AmJMedSci;AcceptedANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第12页小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第13页头颈部受累表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第14页其它脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第15页皮肤，肌肉和外周神经受累ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第16页试验室检验普通指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊疗，指导治疗，判断复发ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第17页内容我国ANCA相关小血管炎特点临床表现诊疗进展诊疗标准判断病情活动和复发研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第18页原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第19页美国1990年WG分类诊疗标准鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症

有2项阳性，即可诊疗为WG

cANCA/抗PR3抗体阳性？ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第20页1990年美国PAN及MPA诊疗标准体重下降≥4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标识阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中最少有3条能够考虑PAN（包含MPA）ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第21页变应性肉芽肿性血管炎（CSS）哮喘史血嗜酸性粒细胞增高＞10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊疗ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第22页怎样诊疗ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发烧、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊疗标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第23页怎样判断病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度ANCA其它指标ESR，CRP（+）ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第24页BVAS积分系统分为9大类或系统（～63）全身非特异性表现（～3）皮肤（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃肠道（～9）肾脏（～12）神经系统（～9）耳鼻喉无 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻窦炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新发听力下降/耳聋 6声嘶/喉炎 2声门下受累 6BVAS到达25即为高危ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第25页判断复发？缓解期再次出现症状，怎样与感染判别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol;35:448-450ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第26页内容我国ANCA相关小血管炎特点临床表现诊疗进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第27页研究抗MPO抗体模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路路径参加发病机制药品诱发血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.JClinInvest;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet

1993;342:651–2ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第28页小血管炎肾损害免疫病理和电镜Pauci-immuneIg和补体（-）为何？ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第29页ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理原发性：8/40（20%）：Ig沉积≥++有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童：6/9有Ig沉积YuF,etal.AmJKidneyDis2007;49(5):607-14YuF,etal.

Nephrology

;12(1):74-80YuF,etal.

PediaticNephrology

;21(4):497-502临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其它疾病？ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第30页ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第31页抗MPO抗体引发血管炎需要补体参加MPO免疫Mpo-/-小鼠补体旁路路径参加发病机制complementdepletionbycobravenomfactorcompletelypreventedanti-MPOIgGinducedNCGN.C5inhibitingantibodymarkedlyattenuatedanti-MPOIgGinducedNCGNC4-/-micedevelopedNCGNcomparabletothatobservedinwildtypemice,C5-/-andfB-/-werecompletelyprotectedfromdiseaseinductionXiaoH,etal.AmJPathol;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt;71:646-54ANCA相关小血管炎患者？ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第32页补体活化参加了人血管炎肾损害肾组织补体沉积C3c:37/112(33.0%)蛋白尿多肾损害重ChenMetal.NephrolDialTransplant

;24:1247–1252.WithC3c(n=37)WithoutC3c(n=75)p蛋白尿1.8(0,10.0)0.93(0,13.4)0.01Scr491.2±305.9354.8±320.80.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球25.5±26.043.7±32.20.01新月体形成63.7±27.244.4±30.90.01ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第33页ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第34页人类pauci-immune是否有补体参加？7例经典MPA：无免疫沉积抗MPO抗体阳性常规肾活检无任何Ig和补体成份沉积免疫组化C3c、C3d和MAC免疫荧光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MACXingGQetal.JClinImmunol

Dec10.Epub

C3c和C3dANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第35页研究抗MPO抗体模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路路径参加发病机制药品诱发血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.JClinInvest;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet

1993;342:651–2ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第36页PTU-诱发ANCA阳性血管炎PTU可诱发ANCA发生率到达22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发ANCA多克隆B细胞活化高滴度分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）判别原发和药品性GaoY,etal.EndocrRes

;30(2):205-213GaoY,etal.IntImmunopharmacol;7(1):55-60ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第37页无血管炎有血管炎P服用PTU时间（月）24480.01抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.540.663.620.290.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.14×1074.47×1070.001抗内皮细胞抗体0/1010/11YeH,etal.

ClinExpImmunol

;142:116-119GaoY,etal.IntImmunopharmacol;7(1):55-60.Yuetal.

ClinExpImmunol

;139(3):569-574ANCA阳性患者发生小血管炎危险原因？AECA出现与临床血管炎发生亲密相关缓解后1m：3/10ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第38页治疗甲亢药品PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU诱发抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心Zhang,etal.ClinImmunol;122(2):187-193MPO抗体PTU底物推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者结论ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第39页应用价值临床-5年随访研究血管炎：治疗不一样于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术ANCA以及血管炎发生机制ANCA免疫学特征与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中含有主要意义GaoY,etal.Rheumatology;47(10):1515-20GaoY,etal.Nephrology;14(1):33-41.

ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第40页ZhaoMH,etal.KidneyInt;69:1477-1481GaoY,etal.Nephrology;14(1):33-41.

ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第41页内容我国ANCA相关小血管炎特点临床表现诊疗进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第42页ANCA相关小血管炎治疗策略诱导缓解治疗长久保护肾功效降低复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标降低副作用ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第43页诱导治疗：糖皮质激素和CTX强松剂量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d维持CTX口服：2-3mg/kg·d静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解monthstoonetotwoyearsUpToDate一线治疗方案ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第44页诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroupANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第45页诱导缓解完成和正在进行研究EUVAS--CYCLOPS研究（还未正式发表）CTX：口服与静脉EUVAS--NORAM研究（）CTXvs.MTXEUVAS--MEPEX研究（）MPvs,PEEUVAS--MYCYC研究（正在开启）MMFvs.CTX美国--WGET研究（）研究etanercept疗效ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展第46页诱导缓解治疗总结激素和CTX仍为一线方案不推荐单独使用激素静脉CTX可替换口服血浆置换有利于ARF患者脱离透析