抗肿瘤药专业知识培训专家讲座

第21章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents抗肿瘤药专业知识培训第1页

第21章抗肿瘤药

肿瘤基本概念抗肿瘤药概述抗肿瘤药分类抗肿瘤药专业知识培训第2页嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管抗嘌呤药：巯嘌呤抗叶酸药：甲氨喋呤抗嘧啶药：氟尿嘧啶DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷

直接破坏DNA药品：与DNA交叉连接：如烷化剂，DNA损伤,妨碍修复：博来霉素抑制微管功效药品：长春碱类，紫杉醇类嵌入DNA中干扰转录RNA药品放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等

抗肿瘤药专业知识培训第3页（一）按作用机制分类1.干扰DNA合成药品：①抗嘧啶代谢类抗肿瘤药品，如氟脲嘧啶；②抗嘌呤代谢类抗肿瘤药品，如6-巯基嘌呤；③抗叶酸代谢类抗肿瘤药品，如甲氨蝶呤。2.直接作用于DNA药品：①烷化剂类抗肿瘤药品，如环磷酰胺；②博来霉素类抗肿瘤药品；③金属铂配合物类抗肿瘤药品，如顺铂。3.作用于RNA合成药品：如干扰RNA合成药品放线菌素D。4.干扰微血管蛋白质合成药品：①抑制微管蛋白聚合抗肿瘤药品，如秋水仙碱；②抑制微管蛋白解聚抗肿瘤药品，如紫杉醇；③影响蛋白质合成抗肿瘤药品，如三尖杉酯碱。5.基于肿瘤信号传导分子为靶点药品：①作用于DNA拓朴异构酶抗肿瘤药品，如喜树碱；②蛋白酪氨酸激酶抑制剂，如甲磺酸伊马替尼；③蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米；④核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。6.表观遗传学类抗肿瘤药品：①组蛋白去已酰化酶抑制剂，如辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、苯丁酸乙酯、曲古抑菌素A等；②DNA甲基化酶抑制剂，如5-阿扎胞苷、地西他滨、肼屈嗪等。抗肿瘤药专业知识培训第4页（二）按药品起源、结构和类型分类1.烷化剂：是最早用于治疗肿瘤细胞毒性药品，至今已发展成各种类型烷化剂。①氮芥类，如环磷酰胺等；②乙撑亚胺类，如塞替哌等；③甲基磺酸酯类，如白消安等。2.抗代谢药品：①嘧啶类，如氟脲嘧啶等；②嘌呤类，如巯嘌呤等；③叶酸类，如甲氨蝶呤等。3.天然产物：①多肽类抗生素，如博莱霉素等；②醌类抗生素，如阿霉素等；③植物有效成份，如紫杉醇等。4.金属配合物：如顺铂等。5.激素类：①雌雄激素类，如已烯雌酚等；②抗雄激素，如氟他胺等；③抗雌激素，如他莫昔芬等；④促黄体激素激动剂，如亮丙瑞林等；⑤芳香酶抑制剂，如氨鲁米特等。6.生物反应调整剂：如干扰素等。7.其它药品：如丙亚胺等。抗肿瘤药专业知识培训第5页d抗肿瘤药专业知识培训第6页第二节干扰DNA合成抗肿瘤药品①抗嘧啶代谢类抗肿瘤药品，如氟脲嘧啶；②抗嘌呤代谢类抗肿瘤药品，如6-巯基嘌呤；③抗叶酸代谢类抗肿瘤药品，如甲氨蝶呤。抗肿瘤药专业知识培训第7页

抗肿瘤药品阻断DNA合成酶示意图

（MTX:甲氨蝶呤；6-MP:6-巯嘌呤；5-FU:5-氟脲嘧啶；HU:羟基脲；6-TG:6-硫鸟嘌呤；Ara-C:阿糖胞苷）抗肿瘤药专业知识培训第8页抗代谢药品

AntimetabolicAgents

嘧啶拮抗剂氟尿嘧啶

盐酸阿糖胞苷嘌呤拮抗剂巯嘌呤叶酸拮抗剂甲氨蝶呤抗肿瘤药专业知识培训第9页代谢拮抗:就是设计与生物体内基本代谢物结构有某种程度相同化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物被利用，或以伪代谢物身份掺入生物大分子合成中，形成了伪生物大分子，造成致死合成，从而影响细胞生长。抗肿瘤药专业知识培训第10页氟脲嘧啶

Fluorouracil(5-FU)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮抗肿瘤药专业知识培训第11页作用机制

抗肿瘤药专业知识培训第12页合成

抗肿瘤药专业知识培训第13页其它药品抗肿瘤药专业知识培训第14页盐酸阿糖胞苷

CytarabineHydrochloride1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐抗肿瘤药专业知识培训第15页-D-葡萄糖(～36%)D-葡萄糖开链结构(微量)-D-葡萄糖(～64%)抗肿瘤药专业知识培训第16页作用机制

盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用Ara-CTP经过抑制DNA多聚酶及少许掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。抗肿瘤药专业知识培训第17页吉西他滨（gemcitabine）4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮抗肿瘤药专业知识培训第18页其它药品

抗肿瘤药专业知识培训第19页巯嘌呤

Mercaptopurine6-MP

6-嘌呤硫醇一水合物抗肿瘤药专业知识培训第20页作用机制巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸）抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸（AMP）抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA合成抗肿瘤药专业知识培训第21页抗肿瘤药专业知识培训第22页其它药品

抗肿瘤药专业知识培训第23页甲氨蝶呤

MethotrexateMTX

L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸抗肿瘤药专业知识培训第24页作用机制甲氨碟呤几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F生成干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸合成,因而抑制DNA和RNA合成，妨碍肿瘤细胞生长甲氨碟呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，抑制核酸代谢抗肿瘤药专业知识培训第25页合成抗肿瘤药专业知识培训第26页第三节直接作用于DNA抗肿瘤药①烷化剂类抗肿瘤药品，如环磷酰胺；②博来霉素类抗肿瘤药品；③金属铂配合物类抗肿瘤药品，如顺铂。④作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ抗肿瘤药（即第四节）⑤三尖杉酯碱类抗肿瘤药（即第五节第三部分）⑥作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ抗肿瘤药（即第六节第一部分）抗肿瘤药专业知识培训第27页一、生物烷化剂

概述:定义，作用机制及缺点等

分类：氮芥类-----------盐酸氮芥，环磷酰胺

乙撑亚胺类------------塞替派

亚硝基脲类------------卡莫司汀甲磺酸酯及多元醇类----白消安

生物烷化剂:这类药品在体内能形成缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基团化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或一些主要酶类）中含有丰富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。抗肿瘤药专业知识培训第28页氮芥类------盐酸氮芥N－甲基－N－（2－氯乙基）－2－氯乙胺盐酸盐抗肿瘤药专业知识培训第29页作用机制

抗肿瘤药专业知识培训第30页作用机制抗肿瘤药专业知识培训第31页抗肿瘤药专业知识培训第32页作用机制抗肿瘤药专业知识培训第33页结构修饰脂选肪择氮性芥差属，强毒烷性化大剂

降低氮上电子云密度氧氮芥

苯丁酸氮芥

美法仑

抗肿瘤药专业知识培训第34页氮芥类似物磷酸雌莫司汀抗肿瘤药专业知识培训第35页环磷酰胺P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物抗肿瘤药专业知识培训第36页代谢

抗肿瘤药专业知识培训第37页

合成抗肿瘤药专业知识培训第38页乙撑亚胺类------塞替派Thiotepa1,1′,1″-硫次膦基三氮丙啶

抗肿瘤药专业知识培训第39页

代谢抗肿瘤药专业知识培训第40页亚硝基脲类------卡莫司汀

1，3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲

抗肿瘤药专业知识培训第41页作用机制抗肿瘤药专业知识培训第42页合成

抗肿瘤药专业知识培训第43页构效关系

含两个β-氯乙基基团，含有较强亲脂性，对脑瘤治疗效果好其中一个β-氯乙基被其它基团取代，亲脂性下降，抗脑瘤活性降低，但扩大了抗瘤谱。如洛莫司汀，司莫司汀引入糖载体可改变其理化性质，提升对一些器官亲和力，提升药品选择性。如链佐星，氯尿霉素抗肿瘤药专业知识培训第44页甲磺酸酯及多元醇类------白消安Busulfan1，4-丁二醇二甲磺酸酯

抗肿瘤药专业知识培训第45页作用机制抗肿瘤药专业知识培训第46页作用机制抗肿瘤药专业知识培训第47页其它类似药品

二溴甘露醇二溴卫矛醇

去水卫矛醇衍生物

抗肿瘤药专业知识培训第48页二、博来霉素抗肿瘤药专业知识培训第49页三、金属铂类化合物------顺铂Cisplatin

(Z)-二氨二氯铂

抗肿瘤药专业知识培训第50页作用机制

抗肿瘤药专业知识培训第51页奥沙利铂（oxaliplatin）[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N'][乙二酸(2-)-O,O']合铂

抗肿瘤药专业知识培训第52页金属铂配合物类抗肿瘤药品构效关系抗肿瘤药专业知识培训第53页四、作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ抗肿瘤药

多柔比星Doxorubicin抗肿瘤药专业知识培训第54页作用机制

蒽醌类抗生素主要经过作用于DNA，而到达抗肿瘤目标。结构中蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环长轴与碱基正确氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA小沟处，D环插到大沟部位。因为这种嵌入作用使碱基对之间距离由原来0.34nm增至0.68nm，因而引发DNA裂解。

抗肿瘤药专业知识培训第55页构

效

关

系A环几何结构和取代基对保持其活性至关主要C-13羰基和C-9羟基与DNA双螺旋碱基对产生氢键作用C-9和C-7位手性不能改变，不然将失去活性若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲和力下降，而活性丧失。抗肿瘤药专业知识培训第56页盐酸米托蒽醌

MitoxantroneHydrochloride

1，4-二羟基-5，8-双[[2-（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮二盐酸盐

抗肿瘤药专业知识培训第57页放线菌素D抗肿瘤药专业知识培训第58页五、三尖杉酯碱（harringtonine）粗榧碱[3(S)]4-甲基-2-羟基-2-[3-(羟基-3-甲基丁基)]-丁二酸酯抗肿瘤药专业知识培训第59页六、作用于DNA拓朴异构酶Ⅰ抗肿瘤药

10-羟基喜树碱

抗肿瘤药专业知识培训第60页构效关系羟基、乙基、乙酰基取代无活性取代有活性乙基取代活性最大药效必需基团开环无活性β-型、酰化、-H、-Cl取代均无活性苄基、烯丙基、炔丙基取代都有活性被还原无活性

被氧化活性降低A环上小基团取代有活性；大基团取代活性降低抗肿瘤药专业知识培训第61页其它药品抗肿瘤药专业知识培训第62页第四节抗有丝分裂抗肿瘤药①抑制微管蛋白聚合抗肿瘤药品，如秋水仙碱；②抑制微管蛋白解聚抗肿瘤药品，如紫杉醇；抗肿瘤药专业知识培训第63页一、抑制微管蛋白聚合抗肿瘤药品

1.在微管蛋白上有一个结合位点抗肿瘤药品N-(5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚间三烯并庚间三烯-7-基)乙酰胺秋水仙碱（colchicine）抗肿瘤药专业知识培训第64页鬼臼毒素鬼臼毒素是较强微管抑制剂，抑制细胞分裂。而teniposide是表鬼臼毒与糖形成苷类，这些苷类对微管无抑制作用，而是经过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ而发挥活性。抗肿瘤药专业知识培训第65页2.在微管蛋白上有两个结合点抗肿瘤药品

硫酸长春碱VinblastineSulfate抗肿瘤药专业知识培训第66页作用机制长春碱类抗肿瘤药品均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停顿于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。

VLB和VCR也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸转运，使蛋白质合成受抑制；还可经过抑制RNA聚合酶活力而抑制RNA合成，将细胞杀灭于G1期。抗肿瘤药专业知识培训第67页其它药品抗肿瘤药专业知识培训第68页长春碱