单基因遗传病专家讲座

第5章单基因遗传病单基因遗传病专家讲座第1页第五章单基因疾病遗传系谱与系谱分析法常染色体显、隐性遗传病遗传X连锁显、隐性遗传病遗传Y连锁遗传病遗传影响单基因遗传病分析原因Monogenicdisease/disorder,Singlegenedisease/disorder单基因遗传病专家讲座第2页单基因遗传病:

疾病发生主要受一对等位基因控制，它们传递方式遵照孟德尔遗传律。单基因遗传病专家讲座第3页单基因病分类①常染色体遗传:常染色体显性遗传常染色体隐性遗传②X伴性遗传：X伴性显性遗传X连锁隐性遗传③Y连锁遗传：限于男性单基因遗传病专家讲座第4页

(一)系谱与系谱分析法

(pedigreeanalysis)

先证者（proband）

是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发觉罹患某种遗传病患者或含有某种性状组员。系谱

从先证者(proband)入手，追溯调查其全部家族组员（直系亲属和旁系亲属）数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成图解。单基因遗传病专家讲座第5页家系图惯用符号单基因遗传病专家讲座第6页(二)常染色体显性遗传病遗传

(autosomaldominantinheritance,AD)1、常染色体显性遗传经典系谱单基因遗传病专家讲座第7页2、常染色体完全显性遗传特征

男、女患病机会均等；患者双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者同胞中约有1/2可能性也为患者；连续传递:连续几代都有患者；双亲无病时，儿女普通不会患病（除非发生新基因突变）。单基因遗传病专家讲座第8页3、染色体显性遗传病最常见婚配

单基因遗传病专家讲座第9页4.常染色体显性遗传病举例P44表5-1家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性)短指(趾)症A1型成骨不全I型(不规则显性)神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉成年多囊肾肌强直性营养不良(延迟显性,delayeddominance)Huntington舞蹈症Marfan综合症当前已被认识常染色体显性遗传病约有160余种

单基因遗传病专家讲座第10页神经纤维瘤患者单基因遗传病专家讲座第11页（1）完全显性（completedominance）：

AA和Aa表型无差异。仅有极少病种：

Huntington舞蹈症(Huntingdonchorea)并指症Ⅰ型（syndactylytypeI）多发性内分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasia）

5.一些特殊情况P44单基因遗传病专家讲座第12页它是杂合子Dd表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d作用均得到一定程度表现。DD>Dd>dd例、软骨发育不全（2）不完全显性(incompletedominance)

半显性（semi-dominance）

单基因遗传病专家讲座第13页(3)不规则显性杂合子（Aa）在不一样条件下，能够不一样程度地表现性状，甚至不出现对应表型。如多指（轴后Ⅰ型A型）ⅡⅠⅢ123412341234一个多指系谱单基因遗传病专家讲座第14页a.外显率（penetrance）是某一显性基因（在杂合状态下）在一个群体中得以表现百分比。完全外显（completepenetrance）:外显率100％外显不全或不完全外显（incompletepenetrance）:外显率低于100％外显率是个统计数字,针对特定个体:有或无

外显率取决于考查性状和检验伎俩：多指症：肉眼观察正常，X线检验，外显率提升外显率取决于考查患者年纪组：

部分AD疾病随年纪增加，发病率增加

单基因遗传病专家讲座第15页以多指（趾）症为例：

在调查某一群体后，推测含有该致病基因个体数为25人，而实际含有多指（趾）表型人类为20人。所以，所调查群体中该致病基因外显率为20/25×100％=80％。单基因遗传病专家讲座第16页指基因在个体中表现程度，或者说含有同一基因型不一样个体或同一个体不一样部位，因为各自遗传背景不一样，疾病所表现程度可有显著差异。如多指(趾):桡侧、尺侧多指手、脚多指原因：基因（其它基因影响致病基因作用）和环境原因影响

b.表现度（expressivity）单基因遗传病专家讲座第17页表现度：比如：多指症致病基因能够表现为：左或右手手指数多少不一。单基因遗传病专家讲座第18页Camptodactyly(屈指症)双手右手左手表现度单基因遗传病专家讲座第19页4.共显性（codominance）

一对等位基因之间，没有显性和隐性区分，在杂合体时两种基因作用都完全表现出来。

人类ABO血型系统MN血型系统HLA系统遗传单基因遗传病专家讲座第20页比如：ABO血型(IA与IB共显性）

血型基因型AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii单基因遗传病专家讲座第21页5.延迟显性(delayeddominance)杂合子在生命早期，因致病基因并不表示或虽表示但尚不足以引发显著临床表现，只在到达一定年纪后才表现出疾病。比如：Huntington舞蹈病常于30岁~40岁间发病。单基因遗传病专家讲座第22页Huntington舞蹈病:4p16.3Huntingtin基因中5′-CAG-3′序列重复次数:正常6～35次36～121个拷贝后，使多聚谷氨酰胺长度大大增加，产生了对细胞毒性作用，累及神经细胞正常功效而致病。单基因遗传病专家讲座第23页6.从性遗传

sex-influencedinheritance

杂合子（Aa）表示受性别影响，在一个性别表现对应表型，在另一个性别不表现对应性状。

单基因遗传病专家讲座第24页从性遗传举例:原发性血色素病遗传性铁代谢障碍疾病，铁质蓄积到10-35g才出现症状；经典症状：皮肤色素从容、肝硬化、糖尿病；男性多于女性：男性是女性发病率10-20倍。原因：女性经过月经、流产、妊娠、哺乳而导致铁丢失。

单基因遗传病专家讲座第25页（三）常染色体隐性遗传病遗传

(autosomalrecessive,AR)1、常染色体隐性遗传经典系谱单基因遗传病专家讲座第26页2、常染色体完全隐性遗传特征

男女发病机会相等；散发,无连续传递现象;患者双亲表型往往正常，但都是致病基因必定携带者(obligatecarrier):患儿占1/4，患儿正常同胞中有2/3为可能携带者（probablecarrier）；近亲婚配时，发病率高。单基因遗传病专家讲座第27页3、常见婚配图解单基因遗传病专家讲座第28页4、常染色体隐性遗传病举例

P57表5-4镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症Ⅰ型（PKUⅠ）尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型先天聋哑Ⅰ型白化病

Gaucher病囊性纤维变性先天性聋哑I型单基因遗传病专家讲座第29页苯丙酮尿症Ⅰ型（PKUⅠ）发病机制Omim编号：#261600发病率：1/16500基因座：12q22-q24病因：肝脏PHA（phenylalaninehydroxylase）缺乏症状：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味，智力低下，60%患儿有脑电图异常。产前诊疗:PCR扩增基因，结合测序，检测PHA基因Phenylketonuria,PKUI单基因遗传病专家讲座第30页

苯丙酮尿症发病机制

苯丙酮尿症

付产物↑（phenylketonuria—pku）苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）基因突变×苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素单基因遗传病专家讲座第31页白化病发病机制白化病（albinsm)终产物↓遗传方式：AR代谢路径：苯丙氨酸酪氨酸酶多巴黑色素基因突变×苯丙氨酸羟化酶酪氨酸

临床症状：皮肤、毛发白色单基因遗传病专家讲座第32页近亲婚配和亲缘系数（consanguineousmarriage&coefficientofrelationship)近亲婚配：是指配偶在3~4代之内有共同祖先婚配。亲缘系数：是指有共同祖先两个人,在某一位点上含有同一基因概率。5.近亲婚配情况下，儿女AR遗传病发病风险高？单基因遗传病专家讲座第33页亲属级别和亲缘系数单基因遗传病专家讲座第34页一级亲属-父母、儿女、同胞父亲或母亲有A基因，子代得到A基因机会是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母有A基因机会也是：1/2故k（亲子）=1/2AII1和II2从父亲或母亲同时取得A或A可能性？1/4+1/4=1/2A单基因遗传病专家讲座第35页二级亲属（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄与侄女/甥与甥女，孙儿女/外孙儿女）现以祖孙为例：祖父有A基因，孙子也有A基因机会是：1/2x1/2=1/4故k（祖孙）=1/4单基因遗传病专家讲座第36页三级亲属（曾祖父母/曾外祖父母，曾孙儿女/曾外孙儿女，一级表亲）以一级表亲为例：III1和III2同时从I1得到i基因机会是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同时从I2得到i基因机会也是1/4x1/4=1/16故他们从共同祖先I1或I2得到同一基因机会是1/16+1/16=1/8k（三级亲）=1/8单基因遗传病专家讲座第37页亲缘系数(k)=

(1/2)亲属级数单基因遗传病专家讲座第38页上图提醒了近亲婚配危害性：随机婚配每胎得患儿概率为：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患儿概率为：1/4800？？单基因遗传病专家讲座第39页6.Weinberg先证者法(自学)P50小家庭AR病同胞发病百分比偏高？

单基因遗传病专家讲座第40页（四）X连锁显性遗传病

X-linkedinheritance(XD)

基因位于X染色体上,为显性1、X连锁显性遗传病经典系谱单基因遗传病专家讲座第41页2、X连锁显性遗传病婚配图解

男:XY(半合子)女:XX女性发病率高1倍,病情比男性轻Y?单基因遗传病专家讲座第42页3、X连锁显性遗传特点：

女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者双亲中必有一名是该病患者；男性患者女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）儿女各有50％可能性是该病患者；连续传递现象(怎样与常染色体显性遗传区分?)。单基因遗传病专家讲座第43页4.X连锁显性遗传病

X-linkeddominant,XD表5-6P60口面指综合征Ⅰ型Ⅰ型高氨血症(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症单基因遗传病专家讲座第44页抗维生素D佝偻病(#307800)

vitaminD-resistantRickets

家族性低磷血症familialhypophosphatemia

肾性低血磷性佝偻病renalhypophosphatemic

rickets临床症状：①血磷低下，对普通剂量维生素D没有反应；②尿磷增加；③钙从肠道吸收不良，尿钙降低或正常；④佝偻病症状发生在一周岁以后；⑤生长迟缓，但年长儿发病者生长正常单基因遗传病专家讲座第45页比如：抗维生素D佝偻病(#307800)单基因遗传病专家讲座第46页牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生；并发症：有进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身材矮小

单基因遗传病专家讲座第47页比如：口面指综合征

单基因遗传病专家讲座第48页(五)连锁隐性遗传病基因位于X上,隐性

(X-recessiveinheritance,XR)1、X连锁隐性遗传病遗传经典系谱单基因遗传病专家讲座第49页2、XR常见遗传婚配图解

常见婚配方式单基因遗传病专家讲座第50页3、X连锁隐性遗传病遗传特点：

男性患者远多于女性患者多；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子假如发病，母亲必定是一个携带者，女儿也有1/2可能性为携带者；男性患者弟兄、外祖父、舅父、姨表弟兄、外甥、外孙等也有可能是患者；假如女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

单基因遗传病专家讲座第51页4.Lyon假说（Lyonhypothesis）在雌性哺乳动物体细胞间期核中，除一条X染色体外，其余X染色体常浓缩成染色较深染色质小体，此即为巴氏小体(Barrbody)。巴氏小体--浓缩、惰性异染色质体--失活X染色体单基因遗传病专家讲座第52页4.X染色体失活—Lyon假说关键点1）正常雌性哺乳动物体细胞中两个X染色体之一在遗传性状表示上是失活；2）在同一个体不一样细胞中，失活是随机--起源于雌性亲本或起源于雄性亲本3）失活发生在胚胎发育早期，人在胚胎发育第16天。

单基因遗传病专家讲座第53页5.XR遗传病举例红绿色盲(redgreencolorblindness)假肥大型肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy）Lesch-Nyhan综合征眼白化病（ocularalbinism

）P5３表5-5单基因遗传病专家讲座第54页血友病遗传异质性血友病是一个遗传性出血性疾病。依据缺乏因子不一样分为：血友病甲（缺乏凝血因子Ⅷ，又称血友病A、血友病乙（缺乏凝血因子Ⅸ，又称血友病B）血友病丙（缺乏凝血因子Ⅺ）。哪种是X性连锁遗传血友病?单基因遗传病专家讲座第55页X连锁隐性遗传病举例Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症)Wiskott-Aldrich综合征鱼鳞癣肾性尿崩症慢性肉芽肿病单基因遗传病专家讲座第56页假肥大型肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy）由编码抗肌萎缩蛋白Dystrophin基因缺点引发单基因遗传病专家讲座第57页编码抗肌萎缩蛋白

dystrophin基因结构单基因遗传病专家讲座第58页编码抗肌萎缩蛋白dystrophin基因突变类型单基因遗传病专家讲座第59页假肥大型肌营养不良症临床症状：血清生化检验肌酸磷酸激酶(CK)显著升高；肌肉活体组织检验特征性病理改变有散在退行性变和坏死肌纤维。伴随时间延长，出现肌内膜结缔组织增加以及肌纤维丧失，脂肪组织替换；肌电图：为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，波形连续时间缩短，而多相波增高。其它尚应做心电图、脑电图等检验。

单基因遗传病专家讲座第60页

六、Y连锁遗传病---全男性遗传

(Y-linkedinheritance)

1、Y连锁遗传病遗传经典系谱外耳道多毛基因无精子基因睾丸决定因子基因单基因遗传病专家讲座第61页Y连锁性状遗传举例1.外耳道多毛2.睾丸决定因子（TDF）Y染色体性别决定区（SRY）引发性腺发育不全3.无精或少精因子（OMIM415000）单基因遗传病专家讲座第62页P55若干问题

1.遗传异质性geneticheterogeneity

表现型一致个体或同种疾病临床表现相同，但可能具不一样基因型（等位异质性和非等位异质性）.如dystrophin基因不一样突变所引发临床症状各不相同DMD或BMD---等位异质性因为遗传基础不一样，它们遗传方式、发病年纪、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不一样。从已知综合征中分出了亚型(遗传异质性)。遗传异质性几乎成为遗传普通现象。

单基因遗传病专家讲座第63页遗传异质性geneticheterogeneity视网膜色素变性（retinitispigmentosa,RP）含有遗传异质性(非等位异质性):AD、AR、XR连锁遗传，可能还有Y连锁遗传。XR：伴高度近视AR和AD多为低度近视;病程进展（AD快，AR慢）预后情况（AD较轻，AR致盲）单基因遗传病专家讲座第64页

2.基因多效性geneticpleiotropy一个基因能够决定或影响多个性状,产生各种表型效应。半乳糖血症:神经系统:智力发育不全消化系统:黄疸、腹水、肝硬化眼：白内障

单基因遗传病专家讲座第65页初级效应：蛋白质或酶直接或间接影响不一样组织或器官正常功效.次级效应：在基因初级效应基础上，经过连锁反应引发一系列异常症状。如HbAHbS红细胞镰刀型(初级效应).血液黏度增加、局部血流停滞、血管堵塞，出现各种临床症状(次级效应).单基因遗传病专家讲座第66页遗传早现（anticipation）

遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代遗传中，发病年纪提前而且病情严重程度增加。遗传性小脑共济失调(Marie型)Spinocerebellar