环孢素在肾病综合征中的应用专家讲座

环孢素在肾病综合征中应用环孢素在肾病综合征中的应用第1页内容肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)概述特点及分类发病机制流行病学预后环孢素在NS中应用机制探讨微小病变肾病(MCD)局灶节段肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)新山地明®使用方法环孢素在肾病综合征中的应用第2页NS特点及分类肾病综合征(NephroticSyndrome，NS)是以大量蛋白尿(尿蛋白＞3.5g/d)、低蛋白血症(血浆白蛋白＜30g/L)、水肿、高脂血症为临床表现一组综合征；NS能够是原发性，是肾脏某种特定疾病；也能够是继发性，是某种全身性疾病在肾脏上表现。不论是原发性还是继发性NS，均表现有肾小球损伤特点，发病原因以下：原发原因继发原因微小病变肾病局灶节段肾小球硬化膜性肾病遗传性肾病糖尿病肾病系统性红斑狼疮淀粉样变性病和副蛋白血症病毒感染(如乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺点病毒)先兆子痫/article/244631-overview环孢素在肾病综合征中的应用第3页NS发病机制生理状态下肾小球毛细血管壁有效地限制血中蛋白质等大分子进入肾小囊，此滤过屏障包含分子及电荷屏障；病理情况下，此屏障发生改变从而造成肾小球性蛋白尿产生31.HaraldssonB,etal.PhysiolRev.;88:451-87.2.何文兵,刘光陵.中国全科医学.;13(30):3461-3.3.张敬京,杨霁云.中华儿科杂志.;42(10):753-5.肾小球基底膜尿液足细胞血液肾小球屏障示意图1有孔内皮细胞内皮细胞表层肾小球滤过率=125ml/min白蛋白=4mg/L血浆流率=700ml/min白蛋白=40g/LNS致病原因包括免疫、环境、遗传等，其中免疫原因是主要致病原因，包含体液免疫机制、细胞免疫机制和肾脏固有细胞参加免疫机制2环孢素在肾病综合征中的应用第4页NS流行病学特点儿童青少年成人<15岁白人美国黑人白人美国黑人微小病变肾病(MCD)78%23%15%21%16%局灶节段肾小球硬化(FSGS)8%19%55%13%35%膜性肾病(MN)2%24%26%37%24%ClinicalNephrology;eds:R.JohnsonKeddisMTetal.HospitalPhysician,不一样年纪段，各类型NS在总体NS患者群百分比环孢素在肾病综合征中的应用第5页亚洲成人原发性NS常见病理类型厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班.日腎会誌.2011;53(2):78-1221,197例

原发性NS患者肾活检病理类型分析24.8%27.1%7.6%9.3%6.1%2.3%22.8%膜性肾病(MN)膜增殖性肾小球肾炎(Ⅰ型、Ⅲ型)系膜增生性肾小球肾炎局灶节段性硬化性肾炎(FSGS)微小病变肾病(MCD)新月体性肾炎(急进性肾小球肾炎)毛细血管内增生性肾小球肾炎、肾小球硬化性肾炎，及其它类型环孢素在肾病综合征中的应用第6页NS发病种族、性别和年纪特点1./article/244631-overview#a01562.张艳玲,段惠军.临床荟萃.;15(23):1104,F003.3.JennetteJCetal.NationalKidneyFoundationPrimeronKidneyDiseases,美洲印第安人，西班牙裔，非裔美国人NS发病率高于白人1FSGS在非裔美国儿童中所占百分比高于白人儿童1NS发生在男性居多(MCD儿童患者男女百分比约为2:1，成人男女差异不明显；MN儿童发病男女百分比为1.5:1，成人男女百分比靠近2)，而狼疮性肾炎多发生于女性1年纪其它疾病淀粉样变性膜增殖性肾小球肾炎膜性肾病(MN)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)微小病变肾病(MCD)其它增殖性肾小球肾炎糖尿病(通常未经活检证实)**蛋白尿>3g/d患者所占百分比(%)3环孢素在肾病综合征中的应用第7页NS预后 -MCD：以自行缓解和重复复发为特点；应用糖皮质激素及时控制蛋白尿，应用抗生素控制感染，10年生存率可达95%2 -FSGS：5年生存率为70%，10年为40%；儿童病例5年有21%进展为肾衰竭，23%有肾小球滤过功效受损，31%肾功效正常，11%临床完全缓解2 -MN：迟缓发展、预后相对很好；未经治疗成人自然缓解率为20-30%，10年生存率约为80%21./article/244631-overview#aw2aab6b2b52.张艳玲,段惠军.临床荟萃.;15(23):1104,F003.抗生素出现以前，感染是影响NS患者病死率一个主要原因1对NS及其并发症治疗已经大大降低了患病率和病死率，当前NS患者预后主要取决于造成NS原因2环孢素在肾病综合征中的应用第8页内容肾病综合征(NS)概述特点及分类发病机制流行病学预后环孢素在NS中应用机制探讨微小病变肾病(MCD)局灶节段肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)新山地明®使用方法环孢素在肾病综合征中的应用第9页CsA治疗NS含有双重作用机制双重作用机制

-免疫机制：选择性、可逆性地抑制IL-2和T淋巴细胞活化(T细胞介导免疫反应是NS发生机制之一) -非免疫机制：可能经过影响肾小球通透性而降低蛋白尿，包含对孔径选择性、电荷选择性及肾小球滤过率影响CattranDC,etal.KidneyInternational.

;72:1429-47.CanaudG,etal.TransplantationReviews.;24:121-8.CsAT细胞足细胞免疫机制非免疫机制B细胞循环因子机制探讨环孢素在肾病综合征中的应用第10页足细胞在肾小球疾病中地位D'AgatiVD.KidneyInt.;73(4):399-406.足细胞结构和功效完整是维持肾小球滤过屏障正常功效主要条件足细胞主要骨架蛋白P-cadherinNephrinPodocinSynaptopodin

α-actin4等足细胞损伤结构完整结构消失可逆连续损伤二次打击不可逆性足细胞应激足细胞剥离或凋亡肾小球硬化滤过膜窗孔机制探讨环孢素在肾病综合征中的应用第11页CsA对足细胞骨架蛋白稳定作用FaulC,etal.NatMed;14:931-8.CsA经过抑制足细胞骨架调整蛋白synaptopodin去磷酸化，降低其降解而稳定足细胞骨架，减轻足细胞损伤SynaptopodinSynaptopodinPCsASynaptopodin肾小球滤过膜完整蛋白尿CaN14-3-3β14-3-3βCathepsin机制探讨环孢素在肾病综合征中的应用第12页KDIGO原发性肾小球肾炎治疗初步意见改进全球肾脏病预后组织()，经过促进和协调世界范围内大合作，整合已经有相关工作，制订出适合用于慢性肾脏病人临床实践指南，并在世界不一样地域加以推广，到达改进全球肾脏疾病患者医疗水准和预后目标王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).;3(2):18-21.环孢素在肾病综合征中的应用第13页成人微小病变肾病重复复发/激素依赖MCD提议口服CTX(2C)对于使用CTX后复发患者或育龄期患者，提议使用CNI类药品 CsA3-5mg/kg/d(2C)提议不能耐受激素、CTX和CNI类药品者使用MMF(2D)激素抵抗MCD对患者进行再评定，是否有其它引发NS原因(未分级)考虑进行重复肾活检对于初治NS患者，推荐采取激素治疗(1C)提议对大剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药品(2D)CsA在MCD中应用王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).;3(2):18-21.环孢素在肾病综合征中的应用第14页CsA单药或联合激素对MCD完全缓解率达75%以上前瞻性研究：36例入选患者中包含26例新诊疗患者，10例复发患者MatsulnotoH,etal．InternMed.;43:668-73．CsA剂量为2-3mg/kg/d，血药浓度维持在150ng/ml以下，治疗12个月，每2个月减量25mg直至停药

平均观察43个月后，CsA单药组42%患者无需进行药品治疗，CsA联合激素组66.7%患者无需进行药品治疗020406080完全缓解率

(%)75%100100%CsA单药n=12CsA+激素n=12激素n=1292%CsA在MCD中应用基线复发6例基线复发2例基线复发2例环孢素在肾病综合征中的应用第15页CsA联合激素更加快更有效缓解复发型MCD前瞻性、随机、平行、开放性研究：52例使用激素治疗后首次复发成年MCD患者疗效结果AyaEguchi,etal.NephrolDialTransplant.;25:124-9.CsA在MCD中应用CsA+泼尼松组：CsAC2为600-800ng/ml，平均剂量1.8±0.4mg/kg/d；泼尼松起始剂量0.8mg/kg/d泼尼松单药组：起始剂量1.0mg/kg/d，每4周减量10mg直至剂量减至10mg泼尼松n=26CsA+泼尼松n=262周患者完全缓解率(%)76.9%42.3%020406080100p<0.0513.120.50510152025至完全缓解时间(天)0.51.80122周24小时尿蛋白(g/d)p=0.02p=0.006环孢素在肾病综合征中的应用第16页CsA联合激素对儿童激素抵抗性MCD有效率达93.8%对照研究：CsA和CTx在28例儿童激素抵抗型MCD中疗效比较CTx：500mg/m2，1次/月，连续6-8次，累积量<150mg/kg；CsA：部分为CTx无效后转为CsA治疗，初始剂量3-5mg/kg/d，维持血药谷浓度100-200μg/L，起效6-9个月减量，1年后1-3mg/kg维持血药谷浓度在40-70μg/L，总疗程2年。两组均联合泼尼松龙1mg/kg/d，并随即减量，共随访12个月饶佳等.中南大学学报(医学版).;32:958-63．p<0.0593.8%36.3%02040608010012个月治疗有效率(%)CsAn=16CTxn=22CsA在MCD中应用环孢素在肾病综合征中的应用第17页成人局灶节段肾小球硬化推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者：临床表现为肾病综合征，特发性FSGS患者(1C)FSGS初始治疗提议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg(最大剂量为80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量为120mg)(2C)提议使用大剂量激素，最少4周；若耐受最长16周，或直至取得完全缓解(2D)取得完全缓解后，提议在3-6个月内激素逐步减量(2D)对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血糖控制差糖尿病患者， 精神疾病和严重骨质疏松症患者)，提议CNI作为一线治疗选择(2D)激素抵抗性FSGS提议CsA3-5mg/kg/d，分两次服药，最少使用4-6个月(2B)假如取得缓解，提议继续使用CsA治疗最少12个月，之后逐步减量(2D)CsA在FSGS中应用王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).;3(2):18-21.环孢素在肾病综合征中的应用第18页CsA联合激素对激素抵抗性FSGS有效率近70%CattranDC,etal.AppelGB.KidneyInt.1999Dec;56(6):2220-6.一项前瞻性、单盲、随机、抚慰剂对照、多中心研究，49例强松1mg/kg/d治疗8周后蛋白尿未缓解激素抵抗型FSGS患者随机分为CsA组(CsA+小剂量强松，n=26)和抚慰剂组(抚慰剂+小剂量强松，n=23)，治疗26周，平均随访200周治疗药品剂量：强松0.15mg/kg/d，最大日剂量15mg，26周后递减，4周减为原剂量1/3，8周停药；CsA3.5mg/kg/d，26周后递减，4周停药CsA在FSGS中应用抚慰剂(部分缓解)CsA(部分缓解)CsA(完全缓解)49例激素抵抗性FSGS患者随机对照研究p<0.001p<0.0512265278104(周)缓解率(%)020408060环孢素在肾病综合征中的应用第19页CsA联合激素显著降低激素抵抗性FSGS患者

肾功效恶化危险达70%CattranDC,etal.AppelGB.KidneyInt.1999Dec;56(6):2220-6.一项前瞻性、单盲、随机、抚慰剂对照、多中心研究，49例强松1mg/kg/d治疗8周后蛋白尿未缓解激素抵抗型FSGS患者随机分为CsA组(CsA+小剂量强松，n=26)和抚慰剂组(抚慰剂+小剂量强松，n=23)，治疗26周，平均随访200周治疗药品剂量：强松0.15mg/kg/d，最大日剂量15mg，26周后递减，4周减为原剂量1/3，8周停药；CsA3.5mg/kg/d，26周后递减，4周停药CsA在FSGS中应用Ccr降低50%患者百分比(%)(周)p<0.0552%25%肾功效进行性恶化危险降低70%95%CI:9-930102030405060020406080100120140160180200220抚慰剂环孢素环孢素在肾病综合征中的应用第20页成人膜性肾病初始治疗推荐口服/静脉激素隔月交替并联合口服烷化剂，6个月(1B)；不推荐激素单药(1B)、不提议MMF单药(2C)、RTX(2D)和ACTH(2C)用于初始治疗对上述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或他克莫司最少6个月(1C)若CNI类药品治疗6个月未取得缓解，提议终止其治疗(2C)取得缓解后，提议按每4-8周间期逐步降低CNI类药品剂量至初始剂量50%并维持最少12个月(2C)初始治疗中若出现难以解释肌酐升高(>20%)现象，提议对CNI血药浓度进行监测(未分级)对初始治疗方案抵抗IMN治疗，如对以烷化剂为基础初始治疗方案抵抗者，提议使用CNI治疗(2C)CsA在MN中应用王伟铭.中国医学前沿杂志(电子版).;3(2):18-21.推荐表现为NS(1C)且具备以下条件之一MN患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗：-最少经过6个月降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍连续>4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势(1B)-存在NS相关严重、致残或者威胁生命临床症状(1C)-6-12个月内血清肌酐升高≥30%，但估算肾小球滤过率不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改变非NS并发症所致(2C)环孢素在肾病综合征中的应用第21页CsA可有效缓解高危MN患者肾功效CattranDCetal.KidneyInt.1995Apr;47(4):1130-5.前瞻性、抚慰剂对照研究：CsA有效改进进行性MN患者肾功效64例MN患者(近期(≤24个月)活检证实，蛋白尿≥1g/d，18-65岁)经过限制蛋白饮食亲密随访12个月后，17例进展性MN(Ccr下降>8ml/min，以及连续NS范围蛋白尿)患者随机分为CsA组与抚慰剂组治疗12月。CsA剂量3.5mg/kg/d，维持谷浓度110-170ug/L抚慰剂，n=8Ccr斜率(ml/min/月)CsA，n=9Ccr斜率(ml/min/月)治疗12月后，Ccr斜率改变分别为CsA组+2.1vs.抚慰剂组+0.5，p<0.02CsA在MN中应用环孢素在肾病综合征中的应用第22页CsA联合激素可有效缓解激素抵抗性MN前瞻性、单盲、随机对照、多中心研究：比较CsA或抚慰剂联合激素对51例激素抵抗性MN患者疗效CattranDCetal.KidneyInt.Apr;59(4):1484-90.

020406080缓解率(%)75%21.7%13%39.3%46.4%13%265278p=0.001p=0.004周CsA组

n=28抚慰剂组n=23p=0.007CsA3.5mg/kg/d，目标谷浓度125-225mg/L；泼尼松0.15mg/kg/d，最大剂量15mg，26周后逐步减量停药，平均随访78周CsA在MN中应用环孢素在肾病综合征中的应用第23页CsA联合激素较细胞毒药品联合激素治疗MN更高效安全回顾性研究：CsA或细胞毒药品联合激素对MN(肾功效良好，平均基线Scr为1.1±0.5mg/dl)疗效与安全性比较GoumenosDS,etal.AmJNephml.;27(3):226-31.CsA起始为2-3mg/kg/d，调整维持药品谷浓度为1μg/L达18个月，然后以0.5mg/kg/月速度在6个月内减量，同时联合甲泼尼龙起始0.4mg/kg/d口服，12个月渐减量至4mg/d；细胞毒药品组予甲泼尼龙1g/d静脉注射，共3d，续以0.4mg/kg/d口服，分别于第1、3、5个月进行，苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d或CTx1.5mg/kg/d则于第2、4、6个月给药。完全缓解：蛋白尿<0.3g/24h，部分缓解：蛋白尿0.3-3g/24hCsA组n=46细胞毒药品组n=3185%55%020406080100完全+部分缓解率(%)p<0.01严重不良反应需停药发生率(%)4%10%0246810CsA在MN中应用环孢素在肾病综合征中的应用第24页CsA治疗特发性NS之17年文件荟萃分析经过MEDLINE，ACPJournalClub，AHRQ计算机检索系统检索1987-年相关文件7篇，采取加权百分率法进行荟萃分析

治疗期间CsA对不一样病理或临床类型缓解率：微小病变型(75.36%)显著高于局灶节段硬化型(44.83%)，激素依赖型(82.74%)显著高于激素抵抗型(48.74%)，但停顿治疗6-10个月后不一样病理或临床类型缓解率无显著差异。治疗期间

缓解率(%)73.42%14.29%020406080停顿治疗12-21个月后

缓解率(%)38.36%9.23%10203040p<0.05p<0.05CsA组对照组(治疗方案中无环孢素等细胞毒性药品)n=79n=70n=73n=65马祖祥等.中国实用儿科杂志.;20(5):307-10.0环孢素在肾病综合征中的应用第25页新山地明®(环孢素软胶囊)使用方法用量为缓解NS症状，推荐剂量为：成人5mg/kg/d，儿童6mg/