替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性专家讲座

开放、单组、多中心、Ⅳ期、52周临床研究评定替比夫定600mg片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者疗效和安全性替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第1页研究药品介绍替比夫定（β-L-2’-脱氧胸腺嘧啶核苷）是一个合成脱氧胸腺核苷类似物，在体外含有特异、强效地抑制HBV复制作用。临床前研究没有显示致畸、致突变或损害生育力作用。当前为止临床研究已经显示替比夫定使用安全且耐受性很好。在临床研究中观察到主要安全性结果是血清肌酸激酶（CK）水平升高现象，大多数3~4级升高是无症状，并在下一次随访中降低至1~2级或自然恢复至正常水平。极少有因为CK水平升高而中止或终止治疗。到当前为止全世界70多个国家或地域都已经同意将替比夫定作为CHB治疗药品，包含美国、加拿大、欧盟、瑞士、中国、韩国、印度、巴西等等。素比伏临床前动物试验显示其是同类药品中唯一一个未显示致畸致癌致突变和线粒体毒性药品。在美国FDA同意核苷类似物中，素比伏是唯一一个妊娠B级药品。替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第2页研究宗旨与目标本研究宗旨为，在中国成人HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者中，深入观察使用替比夫定600mg片剂疗效和安全性。本研究主要目标是经过第52周到达HBVNDA＜300copies/mL患者百分比来评定替比夫定抗病毒疗效。次要研究目标：1.评定第24周到达HBVNDA＜300copies/mL患者百分比。2.评定HBVNDA在第12、24、36和52周较基线平均下降值。3.在基线HBeAg阳性人群中，评定第52周到达HBeAg转阴/血清转换患者百分比。

4.评定基线ALT升高患者在第24周和52周ALT恢复正常（复常）百分比。

5.评定第52周到达HBsAg转阴/血清转换患者百分比。

6.评定在第52周出现病毒突破患者百分比。

7.评定治疗中出现、与病毒突破相关、经基因分析证实52周病毒耐药患者百分比。

8.评定第52周安全性指标，包含临床不良事件、异常试验室检验分级情况。替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第3页研究设计本研究是一个开放、单组、多中心、Ⅳ期、52周临床研究。研究人群将由一组含有代表性肝功效代偿、HBeAg阳性/阴性、慢性乙型肝炎中国成年患者组成。预计在中国40-50个中心进行本项多中心研究。计划有2200名肝功效代偿、HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎门诊患者入组。入选标准：

1.16到25岁（含），男女不限。

2.患者含有慢性乙型肝炎，满足以下全部条件：筛选访视而且最少六个月前血清HBsAg均为阳性。筛选访视时在中心试验室测定血清HBVDNA水平：

HBeAg阳性患者≥105copies/mL；HBeAg阴性患者≥104copies/mL；筛选访视时ALT≥1.3×ULN而且＜10×ULN（并需排除药品、饮酒等非HBV原因对ALT影响）

3.患者自愿并能够恪守研究药品服用要求和全部其它研究要求。

4.患者自愿并能够提供参加研究书面知情同意书。替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第4页全国46中心，本中心新疆医科大学第一从属医院作为其中第45个中心。试验入组病例为67例，其中完成52周随访患者共计44例。HBeAg阳性患者35名，HBeAg阴性患者9名。替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第5页试验研究HBeAg阳性慢性乙型肝炎代偿期肝病HBeAg阳性患者≥105copies/mL；HBeAg阴性患者≥104copies/mL（CobasAmplicor®PCR检测）ALT≥1.3xULN和<10xULN基线活检结果符合慢性乙型肝炎诊疗替比夫定600mg/天，N=44，1年24周初步分析一个治疗组52周最终分析LaiCL,andothers.Abstract91.AASLD.替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第6页治疗基线特征替比夫定n44平均年纪(范围)37(20-60)男性%73平均体重(范围)70(50-85)HBVDNA均值(log10)108(105-1010)copiesHBVDNA中位数(log10)

107.5ALT平均值IU/L142.54

替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第7页24周时PCR检测不到率24周时全部患者到达HBVNDA＜300copies/mL百分比

，PCR检测不到CobasAmplicor®PCR，<300copies/mlP<0.05替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第8页HBVDNA较基线平均下降值2log1012周24周36周52周4log105log105log10开放、单组、多中心、Ⅳ期、52周临床研究新疆中心（试验组）：N=4424周初步分析，52周最终分析7.5替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第9页HBeAg血清学转换(%)替比夫定治疗52周

30%患者取得HBeAg血清转换基线ALT≥2ULN,替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第10页替比夫定治疗52周

30%患者ALT恢复正常基线ALT≥2ULN,ALT复常率(%)替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第11页替比夫定治疗52周时病毒学突破率

3%2%0%10%20%35%40%24周52周HBVDNA突破率（%）n=44替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第12页?%

DNA检测不到（3年）

?%耐药*

（3年）71%24周HBVDNA检测不到(<300copies/mL),HBeAg阴性患者:治疗24周早期强效抑制病毒

?%ALT复常（3年）替比夫定治疗HBeAg-患者替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第13页?%

DNA检测不到（3年）

?%耐药

（3年）33.3%24周HBVDNA检测不到(<300copies/mL),?%累计HBeAg血清学转换（3年）HBeAg阳性患者:治疗24周早期强效抑制病毒

?%ALT复常（3年）替比夫定治疗HBeAg+患者替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第14页总结:替比夫定治疗让更多患者取得满意

治疗终点

替比夫定治疗1年33.3%HBeAg阳性患者与71%HBeAg阴性患者HBVDNA阴转累计HBeAg血清学转换率为50%替比夫定停药后随访24周90%患者维持血清学转换对于以下患者，替比夫定疗效可深入优化HBeAg阳性患者：基线ALT≥2ULN且DNA<9logHBeAg阴性患者：基线DNA<7log治疗24周早期病毒学抑制可继续预测患者3年取得更佳疗效HBeAg阳性患者:33.3%HBVDNA阴转率,50%累计血清学转换率HBeAg阴性患者:71%HBVDNA阴转率替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第15页加用无交叉耐药药品每3个月监测一次换用/加用药品或继续治疗每3个月监测一次继续治疗，每6个月监测一次治疗管理路线图：

依据应答调整改疗方案提升患者疗效不充分应答HBVDNA>4log10copies/mL

or>IU/mL完全应答HBVDNA<300copies/mLor<60IU/mL部分应答HBVDNA300−4log10copies/mL

or60–IU/mL

24周:早期疗效预测KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.;5:890-97.12周:原发性无应答评定初始治疗替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第16页患者临床结局怎样深入提升替比夫定治疗疗效?患者情况HBVDNA水平ALT水平HBeAg情况HBV基因型

年纪/性别肝脏组织学治疗前应答预测原因KauA,etal.JHepatol.:49;636–653.

ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.;51:11-20.治疗策略治疗中应答预测原因HBVDNA抑制情况连续HBVDNA抑制HBeAg血清学转换组织学改进预防肝硬化与肝细胞癌替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第17页患者临床结局怎样深入优化替比夫定治疗疗效?连续HBVDNA抑制HBeAg血清学转换组织学改进预防肝硬化与肝细胞癌患者情况HBVDNA水平ALT水平HBeAg情况HBV基因型

年纪/性别肝脏组织学治疗前应答预测原因KauA,etal.JHepatol.:49;636–653;ZeuzemS,etal.JHepatol.;InPress.替比夫定片剂治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性第18页

替比夫定治疗能让患者取得满意治疗终点组织学改进肝硬化,

HCC和死亡下降血清学应答HBeAg转阴

HBeAg血清学转换HBsAg转阴和血清转换LiawYFetal.NEnglJMed.;351:1521-1531

Eun,J.et